胆道闭锁是一种罕见的疾病，发生在将胆汁从肝脏输送到肠道的一组精致的树形导管瘢痕和堵塞时。虽然一些治疗方法可以减缓损伤，但大多数患有胆道闭锁的儿童将在没有肝移植的情况下死亡。
然而，当怀孕的小鼠被喂食丁酸盐(一种从肠道细菌中提取的食物补充剂)时，它们的幼崽在暴露于导致致命胆道闭锁的感染后大多数存活下来。这项新研究的合著者于2022年1月10日发表在《自然通讯》上，他说，这是因为接受强化饮食的母亲将更健康的肠道细菌组合转移给了新生儿，这反过来又帮助他们抵抗疾病。
存活率的差异是惊人的。当新生小鼠暴露于一种已知会导致胆道闭锁的病毒时，注射丁酸盐的母鼠所生的小鼠中约60%存活，而注射正常食物和水的母鼠所生的小鼠中只有20%存活。然后，在进一步的测试后，研究小组揭示了由更健康的肠道细菌组合产生的哪种化合物提供了最强的保护，将存活率提高到83%。
结果证明，这种关键化合物是谷氨酰胺，它也被广泛用作食物补充剂。然而，研究小组在幼崽出生后直接给它们注射谷氨酰胺，而不是给它们的母亲喂食谷氨酰胺。
Bezerra说，不同方法得出的不同结果表明，在向人类母亲建议如何降低孩子患上胆道闭锁的风险之前，还需要进行更多的研究。
丁酸盐和谷氨酰胺是什么?
丁酸盐是一种短链脂肪酸，由人体代谢，但取决于我们的肠道细菌产生。当我们肠道中的细菌分解不可消化的植物纤维时，我们就会得到丁酸盐。
研究人员说，与研究中的小鼠一样，患有胆道闭锁的人类婴儿体内的丁酸盐含量通常很低，这使得从富含丁酸盐的饮食中观察到的有益影响值得进一步研究。目前还没有丁酸盐饮食用于预防胆道闭锁的人体临床试验。
在典型的人类饮食中，谷氨酰胺是一种有用的蛋白质，主要来自食用肉类和奶制品，以及一些高蛋白植物性食物。研究小组报告说，具体来说，谷氨酰胺直接支持胆管组织的健康。
令人有些惊讶的是，大致相当于高纤维的植物性饮食将揭示主要以动物为基础的食品的重要性。
Bezerra说:“我们认为，新生儿肠道内产生的丁酸盐也丰富了肠道内产生谷氨酰胺的细菌种群。”“这两种分子都很重要，谷氨酰胺是胆管细胞的生存因素，而丁酸盐可能会抑制不必要的有害免疫反应。似乎两者共同作用可以降低胆道损伤的风险。
一项分析复杂关系的复杂研究
这项发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的研究基于过去多年的研究，并使用了几种新的和成熟的技术，来梳理我们的免疫系统和肠道细菌之间的相互作用是如何影响一种罕见疾病的。
除了Bezerra，这项工作还涉及四位共同主要作者和来自辛辛那提儿童医院、辛辛那提大学和中国几家机构的其他19名科学家。(详情见下文。)
该团队的灵感来自于之前的一项研究，该研究报告称，小鼠体内含有高浓度的耐乳糖厌氧菌，似乎对胆道闭锁具有抗性。这种细菌是已知的几种产生丁酸盐的细菌之一。
这篇新论文使用流式细胞术深入研究了肝脏组织中哪些类型的细胞受到了丁酸盐的影响，并指出，在幼崽感染了致病病毒后，这种物质会大幅降低炎症免疫系统的反应。
研究小组还使用DNA测序来分析肠道细菌种群，结果表明，在母亲喂食丁酸盐后，母亲和新生儿微生物群落之间存在共同的分子特征。
后来，研究小组用质谱法量化了细菌产生的几种可能产生有益效果的物质。这项研究将肠道中的两种物质归结为大量丁酸盐饮食急剧增加的物质:次黄嘌呤和谷氨酸。
研究小组通过将这两种物质的生物表亲肌苷和谷氨酰胺注射到导致胆道闭锁的幼崽中来评估这两种物质。谷氨酰胺表现出强大的益处，83%的幼犬抵抗胆道闭锁，而肌苷则没有任何益处。
虽然丁酸盐饮食似乎限制了组织损伤免疫系统对感染的过度反应，但谷氨酰胺特别支持胆管上皮细胞的健康。
这对患有胆道闭锁的婴儿意味着什么?
目前，除肝移植外，没有其他治疗胆道闭锁的方法。如果进行得足够早，外科Kasai手术可以通过恢复疤痕阻塞的胆道树的部分胆汁流动来延长生存期。但这个手术并不能治愈。
如果这些基于小鼠的发现成功地转化为人类疾病，这一发现可能会在未来几年改变许多胆道闭锁儿童的护理。但仍有许多问题有待解答。
目前还不可能预测哪些新生儿会发生胆道闭锁，这使得很难知道哪些孕妇应该考虑尚未开发的补充剂。虽然一些胆道闭锁病例是由病毒感染引起的，但许多儿童的具体病因尚不清楚。
目前还不知道丁酸盐的安全剂量是否足以预防胆道闭锁。谷氨酰胺也是如此。
关于任何潜在治疗的时机也仍有待研究。例如，即使谷氨酰胺治疗可以保护胆管免受疾病的损害，但目前尚不清楚谷氨酰胺是否可以帮助修复损伤和/或帮助重新打开已经堵塞的胆管。
“虽然我们看到了许多潜在的影响，但仅凭我们的工作还不足以提出任何临床建议，”Bezerra说。
