在最近发表在《自然心血管研究》上的一项研究中，研究人员评估了在动脉粥样硬化中观察到的t细胞耐受检查点。
此外，某些T细胞亚型，如CD4+调节性T (Treg)细胞和CD8+ T细胞，可促进或抑制小鼠的疾病。然而，关于动脉粥样硬化中注意到的T细胞免疫的基本问题尚未得到解答。特别是，尚不清楚与动脉粥样硬化相关的T细胞反应是否发生在循环中。
一个关于这项研究
在本研究中，研究人员调查了在晚期动脉粥样硬化小鼠的动脉粥样硬化斑块、淋巴结和三级淋巴样器官中检测到的耐受检查点。
为了研究动脉粥样硬化小鼠的外周T细胞耐受性检查点，研究小组使用老年Apoe -/-小鼠来评估动脉粥样硬化斑块、动脉外动脉三级淋巴样器官(ATLOs)、主动脉引流肾淋巴结(RLNs)和循环。作为对照，采用配对5′单细胞核糖核酸测序(scRNA-seq)对野生型(WT)小鼠的RLN T细胞和血液进行测序。建立了13800个T细胞的T细胞抗原受体(TCR)和转录组库图谱。
建立了13800个T细胞的TCR和转录组库图谱。研究小组检查了与T细胞免疫相关的五个关键外周耐受检查点，如T细胞静止的持久性、维持效应或记忆T细胞功能的途径、Treg细胞介导的免疫抑制、抗原向T细胞的递呈和组织T细胞稳态调节。
此外，研究人员分析了血液中幼稚CD8+ T淋巴细胞中S1pr1以及活化和细胞因子相关基因(S100a6和Ccl5)的表达。
结果
根据WT和Apoe-/-小鼠的特征基因表达谱，研究结果发现了10个T细胞亚群和8个骨髓细胞亚群。荧光激活细胞分选(FACS)对Apoe -/-和WT小鼠循环中的髓细胞和T细胞进行了研究，结果显示髓细胞或T细胞亚群的数量相当。此外，血液T细胞、B细胞、骨髓细胞、粒细胞和自然杀伤(NK)细胞亚群在WT和Apoe-/-动物之间没有显著差异。
在t分布随机邻居嵌入(t-SNE)图中，根据其差异表达基因(DEGs)及其原代t细胞标记物，出现了10个t细胞亚群。此外，斑块含有大量的T细胞和骨髓细胞亚群。与ATLOS、WT RLNs和Apoe-/- RLNs相比，斑块T细胞亚群具有明显的异常特征。斑块由较少的Treg细胞和初始CD4/CD8+ T细胞组成，而CD8+ Tem (T细胞效应记忆)、CD8+ Tcm (T细胞中枢记忆)和Ɣδ-T细胞的比例较高。
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该团队还使用流式细胞术验证了与Apoe-/-次级淋巴器官(slo)相比，ATLOs中存在的CD4+ Tem和CD8+ Tem细胞的增加。值得注意的是，斑块显示出较低比例的初始CD4+ /CD8+ T细胞和较高比例的CD8+ Tem细胞比slo。因此，观察到不同的疾病相关和组织特异性t细胞组成。
在幼稚T淋巴细胞向记忆和效应T细胞转变的过程中，幼稚T细胞通过下调抑制检查点基因(如V-set免疫调节受体(Vsir))和上调激活相关转录物，从静止状态转变为激活或记忆样状态。值得注意的是，Vsir编码一种抑制CD4+ T细胞活化的典型抑制检查点调节因子。
因此，Vsir的下调可能表明循环中幼稚成熟T细胞库耐受破坏的早期迹象。尽管如此，与WT对照组相比，老年Apoe-/-小鼠循环中总CD4+初始T细胞池水平持续存在。
Apoe-/-小鼠血液中无反应CD8+ T细胞的S100a6和Ccl5水平高于WT小鼠，表明Apoe-/-小鼠循环中存在部分活化的无反应CD8+ T细胞。斑块初始CD8+ T细胞Ccl5和S100a6信使RNA水平升高。值得注意的是，在ATLO RLNs、Apoe-/- RLNs和WT RLNs中，这些转录本的表达没有明显的变化。
与RLNs和ATLOs中发现的T细胞克隆相比，斑块浸润T细胞显示10个deg，包括7个上调基因和3个下调基因。这十个基因构成了斑块诱导基因特征。研究小组还指出，斑块诱导基因特征不受特定TCR序列的影响，这一点通过对三种不同T细胞克隆的比较得到了证实。这些发现表明斑块通过调节与激活、能量消耗和耐受检查点相关的基因来影响T细胞免疫。
总的来说，研究结果提供了对晚期动脉粥样硬化外周耐受性功能障碍背后可能途径的透彻理解，从而为将动脉粥样硬化定性为与耐受性功能障碍相关的自身免疫t细胞驱动疾病提供了坚实的框架。
随着目前的研究增加了对动脉粥样硬化病理生理学中被忽视的部分的理解，未来治疗干预的几种选择，如恢复耐受性检查点和t细胞治疗，可能会出现。
