莎莉·罗伯逊，文学学士
宾夕法尼亚大学医学院的研究人员创造了一种新的小鼠模型，使他们能够识别导致男性不育的精子表观基因组缺陷。
最近发表在《发育细胞》(Developmental Cell)杂志上的这一进展，可能会带来纠正缺陷精子的新方法。
八分之一的夫妇有受孕困难
八分之一的夫妇有受孕困难，其中近25%的情况下，潜在的问题是男性不育。过去十年的研究将这种不育归因于有缺陷的精子在发育过程中没有从DNA中“驱逐”组蛋白。组蛋白是染色质中的蛋白质，它包裹DNA，打开和关闭基因，并用更小的蛋白质——精蛋白代替它们，精蛋白能够正确地将DNA包裹到精子中。
然而，研究人员还没有完全了解这种驱逐的机制，以及它们在精子DNA中的确切位置。
现在，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员Lacey Luense、Shelley Berger和Daniel Och已经使用新的全基因组DNA测序技术，精确地找到了组蛋白在基因组中保留的位置，并确定了一个名为Gcn5的重要基因，该基因调节这一过程。
然后，他们用Gcn5的突变版本设计了一个小鼠模型，这使他们能够密切监测从精子发育的早期阶段到受精以及以后的缺陷。
一个我创造发展
这一重要的进展不仅可以提高对男性不育症的理解和逆转它的潜在方法，而且还可以改善可能从男性遗传到胚胎的表观遗传突变。
表观遗传学是基因组中不被DNA编码的可遗传变化，它强烈地影响精子的形成方式。“对于患有不明原因不孕症的男性来说，在医生看来一切都很正常:精液计数正常，运动正常。然而，他们仍然有怀孕的问题，”第一作者卢恩斯说。
Luense说，一个可能的解释是组蛋白在错误的地方，这可能会影响精子和早期发育:“现在，我们有一个非常好的模型来研究当你没有适当地去除精子中的组蛋白时会发生什么，以及它在胚胎中会是什么样子。”
鉴于保留的组蛋白会影响生育和胚胎发育，科学家们有兴趣确定它们的基因组位置，这样它们就可以潜在地用于未来的研究，并最终开发出治疗方法。
先前的研究产生了conflicting结果
之前的研究产生了相互矛盾的结果。一些使用mnase测序技术的研究已经确定了保留的组蛋白在重要基因启动子上的位置，而其他使用相同工具的研究已经在DNA重复序列和所谓的“基因沙漠”中确定了它们，在这些地方它们较少参与调控。
目前的研究表明，这两个模型都是正确的
Luense说，这些不一致的数据在该领域的研究人员中引起了争议。然而，目前的研究表明，上述两种模型实际上都是正确的。
在这项研究中，研究小组使用了一种更新、更快、更精确的技术，称为atac测序，在小鼠精子发育的早期和晚期跟踪基因组中独特位置的组蛋白。这种方法可以识别组蛋白保留的基因组区域，然后切割并标记DNA，以便对其进行测序。
研究人员发现，转基因的Gcn5突变小鼠的生育能力非常低。他们还发现，健康精子中保留的组蛋白与早期胚胎中组蛋白的位置相关，这支持了表观遗传信息由父系组蛋白传递的观点。
一个研究潜在治疗方法的机会
利用突变模型，研究人员可以详细研究缺陷精子轨迹背后的机制，以及这可能对胚胎发育产生的影响。它也为研究潜在的治疗靶点提供了机会。
伯杰指出，目前体外受精和其他辅助生殖技术的负担落在了女性身上，即使不孕是由于男性因素，仍然是女性必须接受激素注射和手术。
她说:“现在想象一下，在胚胎发生之前，能够应用表观遗传疗法来改变男性组蛋白和精蛋白的水平?”“这是我们想要探索的问题之一，这个模型将使我们朝着这个方向前进。”
研究小组说，人类胚胎的局限性导致缺乏对不孕症和父亲表观基因组在胚胎发育中的作用的全面研究，这突出了这类研究的重要性。
“有很多不同的因素可以改变精子表观基因组:例如，饮食、药物、酒精，”卢恩斯说。“我们现在才刚刚开始了解这会如何影响孩子和影响发展。我们正在进行的这些初步的基础研究至关重要，因此我们可以更好地了解是什么驱动了这些表观遗传突变。”
