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2023-01-11 14:11

哺乳动物基因组中的调控序列有助于解释癌症如何侵入正常组织

康涅狄格大学希思分校和耶鲁大学的研究人员在怀孕的进化和癌症转移之间取得了新的进展。

与生物医学工程系助理教授Kshitiz一起工作的博士后研究员Yasir Suhail在《美国国家科学院院刊》上发表了一篇文章,揭示了包括牛、猪、马和人类在内的哺乳动物基因组中的调控序列,这些序列解释了子宫内膜如何被胎盘入侵,以及正常组织如何被癌症入侵。

耶鲁大学进化生物学和生态学教授冈特·瓦格纳也加入了苏海尔和克希蒂斯的行列。

在包括人类在内的许多哺乳动物中,胎盘在怀孕期间侵入子宫壁,与癌细胞侵入周围组织的方式相同。

Kshitiz说:“当你看到胎盘的图片时,它看起来与身体其他部位的癌症惊人地相似,甚至分子机制也非常相似。”这与牛和马的胎盘不会侵入母体形成了鲜明的对比。在这些哺乳动物中,癌细胞也不会像在人类中那样侵入周围环境。”

Kshitiz与耶鲁大学的Gunter Wagner和Andre Levchenko首次在《自然生态与进化》杂志上发表了一项开创性的发现,将癌症在奶牛和人类中的转移进行了比较。通过观察不同物种的子宫内膜细胞,Kshitiz发现,为了抵抗胎盘的入侵,某些物种随着时间的推移进化出了它们的基质细胞(器官中的结缔组织细胞),对任何入侵都具有高度的抵抗力。

最新的研究对哺乳动物之间的比较遗传学进行了更深入的研究,展示了基因调节的变化如何影响牛和马的这种抗性,并使人类容易患上恶性癌症。通过对比瓦格纳和耶鲁大学杰米·马齐亚兹(Jamie Maziarz)的数据,苏海尔开发了一个模型,以确定转录因子(调节基因表达的蛋白质)的结合如何解释不同种类哺乳动物抵抗入侵的变化。

Suhail利用基因组序列和基因表达信息来预测特定的信号蛋白,这些信号蛋白驱动基因的表达,从而降低人类细胞中入侵的易感性。使用定制的生物芯片,研究人员能够证实这些预测的蛋白质实际上减少了癌症和胎盘细胞的侵袭。跨物种的进化预测很难通过实验来验证,因此通过实验来证实这一理论是非常令人满意的。

“我们都认为人类癌症是癌细胞本身的结果。但我们提出的是,哺乳动物有非常不同的机制来抵抗癌症扩散,这些机制实际上是为了抵抗胎儿入侵母亲。”Kshitiz说。“易患恶性肿瘤可能在一定程度上是进化上的妥协,允许侵入性怀孕。”

当其他研究人员瞄准癌症和免疫细胞时,Kshitiz的实验室专注于健康细胞如何限制周围的癌症生长。这种方法可以帮助我们重新思考癌症治疗的方法。

“这项研究确定了解释这些差异的特定基因调节机制,并为我们指明了许多重新思考抗癌治疗的方向,从杀死癌症到创造新的治疗方法,将癌症‘控制在’其范围内。”