科学家们几十年前就知道，怀孕需要母亲的身体进行调整，这样她的免疫系统就不会像攻击怀有敌意的外来入侵者一样攻击正在发育的胎儿。然而，尽管近年来人们对怀孕的免疫学有了更多的了解，一项新的研究表明，母亲和她的后代之间的细胞串扰比预期的更复杂、更持久。
该研究于2023年9月21日在线发表在《科学》杂志上，由辛辛那提儿童医院传染病部和炎症与耐受性中心的医学博士Sing Sing Way领导的研究小组发表。
Way说，除了可能在对抗婴儿死亡的主要原因方面取得进展外，了解免疫系统在怀孕期间如何变化可能会影响其他研究领域，包括疫苗开发、自身免疫研究以及如何预防器官移植排斥反应。
妈妈是如何记住自己的孩子的
2012年，韦和同事在《自然》杂志上发表了一项研究，揭示了第一次怀孕的经历如何使女性的身体更不容易拒绝与同一父亲再次怀孕。
除了先前已知的短期免疫系统调节外，研究人员还发现，母亲的身体会长期供应免疫抑制性T细胞，这种细胞专门识别同对夫妇的下一个胎儿。这些抑制性T细胞指示免疫系统的其余部分在怀孕期间停止活动，并在分娩后在母亲体内徘徊数年。
为了免疫感染，这种“记忆”细胞通常需要持续、低水平地暴露于入侵的病原体。因此，最初，科学家们惊讶地发现这些抑制细胞在母亲分娩后一直存在。
这项发表在《科学》杂志上的新研究报告称，维持保护性记忆抑制T细胞是由怀孕后留在母亲体内的一小群婴儿细胞介导的，这些细胞被称为胎儿微嵌合细胞。这一发现提供了进一步的生物学证据，支持母亲和孩子之间广泛认可的特殊联系。
“在心脏、肝脏、肠道、子宫和其他组织中可以发现非常少量的胎儿细胞，”韦说。“事实上，我们不仅仅是由我们自己的基因细胞组成的，还有来自我们母亲和孩子的细胞，这是一个令人着迷的想法。”
这种与胎儿细胞相关的影响建立在Way及其同事2015年发表在《细胞》杂志上的研究基础上，该研究表明，儿童在怀孕期间会保持少量从母亲那里转移过来的细胞供应，称为母体微嵌合细胞。即使多年以后，这些细胞也有助于解释为什么从母亲那里移植器官比从父亲那里移植器官更有可能成功。
但韦说，这个故事还有更多的内容。
女性体内潜在的各种各样的遗传外来细胞，包括来自母亲的母体微嵌合细胞和来自每次怀孕的胎儿独特的微嵌合细胞，提出了关于微嵌合细胞如何相互作用以及它们积累的限制的基本新问题。这篇发表在《科学》杂志上的论文显示，每个人一次只能拥有一组嵌合细胞。
当母亲再次怀孕时，留在第一次怀孕的母亲体内的胎儿嵌合细胞会被新的胎儿细胞取代。与此同时，一旦成年女儿怀孕，胎儿的微嵌合细胞就会取代母体的微嵌合细胞，导致她在免疫上“忘记”自己的母亲。
“单个嵌合细胞的这种短暂性是值得注意的，特别是考虑到它们对怀孕结果的保护作用，它们只代表百万分之一的细胞，”韦说。
然而，新的研究也表明，母亲永远不会像女儿忘记母亲那样完全忘记自己的孩子。虽然保护性胎儿微嵌合细胞的供应只反映了最近一次怀孕，但每次怀孕都有少量抑制性T细胞以潜伏形式在母亲体内存活。它们可以逗留数年，直到新怀孕的时候才开始行动。
“这是一个意想不到的发现，”韦说。“这些具有潜在抑制特性的记忆免疫细胞除了保护免受传统记忆抑制性T细胞的攻击外，还可以作为一种故障安全机制。”
对高危妊娠的影响
虽然这项新研究是基于对老鼠模型的研究，但合著者说，已经有大量研究表明，在老鼠身上观察到的细胞串扰也发生在人类身上。
一个有待进一步研究的新理论是，女性的免疫系统也可能“记住”坏的怀孕结果，就像它记住好结果一样。
Way说:“挑战将是明确确定母亲的免疫系统从不良妊娠中保留了什么。”“如果我们能分离出这些机制与健康结果的区别，那么我们就有了开发改进治疗方法的目标，以改善高危妊娠的结局。”
韦说，可能需要几年的时间才能将这项新研究的发现转化为可能的治疗方法，并在临床试验中进行测试。
对疫苗研究的影响
虽然一些专家多年来一直建议，但近年来人们越来越意识到，向孕妇提供疫苗可以在婴儿直接接种疫苗之前很久就保护他们的新生儿免受传染病威胁。
2022年6月，Way和同事在《自然》杂志上详细介绍了母亲如何产生“超级抗体”，这种抗体可以比以前认为的更有效地保护新生儿免受感染威胁。他们的发现为孕妇接种所有可用疫苗的建议增加了份量。
就在今年8月，美国食品和药物管理局(fda)批准了第一种可以给孕妇接种的疫苗，以保护新生儿免受呼吸道合流病毒(RSV)的侵害。呼吸道合流病毒是婴幼儿下呼吸道疾病的头号病因。全世界每年约有4.5万名儿童死于呼吸道合胞病毒，其中美国每年约有300名儿童死于呼吸道合胞病毒。在美国，每年还有8万名婴儿因呼吸道合胞病毒而病情严重，需要住院治疗。
随着对怀孕期间免疫系统功能的新认识的出现，韦预测将会出现更多的疫苗来保护母亲和孩子。
“我们刚刚开始了解母亲在怀孕期间对婴儿的免疫耐受。考虑胎次或前一次怀孕的结果对未来怀孕的结果的影响，为研究怀孕是如何运作的增加了一个令人兴奋的新维度，”韦说。“另一方面，考虑到生殖适应性在性状选择中的重要性，从母亲和婴儿身上学到的免疫学可以为改进疫苗、自身免疫和移植开辟新的途径。”
一个关于这项研究
除了Way之外，辛辛那提儿童医院的共同作者还包括共同第一作者zzu - yu Shao博士和Jeremy Kinder博士;作者包括Gavin Harper, BS, Giang Pham, PhD, yyanan Peng, PhD, Bryan Sherman, BS, Yuehong Wu, BS, Alexandra Iten, BS, yue- chiang Hu, PhD, Abigail Russi, MD, PhD, John Erickson, MD, PhD和Hilary Miller-Handley, MD。共同作者还包括辛辛那提大学的研究人员James Liu, MD和Emily Gregory, MD。
本研究的资金来源包括美国国立卫生研究院(DP1AI131080, R01AI120202, R01AI124657);HHMI教师学者计划;巴勒斯惠康基金;以及俄亥俄州合作组织。
