面试公司由Aimee Molineux主持思想领袖Steffi oesterrech匹兹堡大学药理学和化学生物学系教授
在这次采访中，我们采访了匹兹堡大学的Steffi Oesterreich博士，讨论了对20-30%乳腺癌复发中存在的基因突变的新见解如何带来一线希望，从而带来新的治疗机会。
请介绍一下你自己，告诉我们一个关于你在肿瘤学方面的背景，是什么激发了你最近的研究?
我是Shear家族基金会乳腺癌研究主席，匹兹堡大学药理学教授，以及UPMC Hillman癌症中心癌症生物学项目的联合负责人。我还共同指导妇女癌症研究中心，这是UPMC HCC和magee妇女研究所的合作项目。
我于1992年在德国柏林获得博士学位，从那时起一直从事乳腺癌转化研究。我在德克萨斯州圣安东尼奥的UTHSC开始了我的独立研究生涯，在德克萨斯州休斯顿的BCM继续，自2010年以来一直在匹兹堡。
我和艾德里安·李博士共同领导一个研究实验室，他也是匹兹堡大学的教授和精确医学研究所的所长，我们多年来一直在研究乳腺癌的内分泌抵抗。在过去的几年里，包括我们在内的一些研究小组已经证明，雌激素受体的突变会导致对多种内分泌疗法的抗药性。鉴于雌激素受体阳性乳腺癌的流行，我们受到启发，扩大我们在这一领域的研究工作。
根据世界卫生组织的数据，每年有230万女性被诊断出患有乳腺癌，而在同一时期，全球有68.5万人死于这种疾病。这使得乳腺癌成为世界上最容易发病的癌症化合价的癌症。在哪儿我们目前在成功诊断和治疗乳腺癌方面处于什么地位?
乳腺癌的诊断和治疗都取得了巨大的进展。对于诊断，我们现在可以使用分子测试来预测对不同治疗的反应，这大大减少了化疗的使用。精准医疗的时代已经到来，尽管我们肯定可以做得更好。通过对循环游离肿瘤DNA和循环肿瘤细胞的分析，利用液体活检(即血液)来监测治疗反应的努力很大。至于治疗方法，已经出现了大量的新方法，特别是在所谓的抗体药物偶联物(adc)领域，这些方法已经显示出巨大的疗效，特别是对her2阳性乳腺癌。
许多与乳腺癌相关的死亡是由于雌激素受体基因突变引起的大约三分之二的肿瘤表达雌激素受体基因。你能解释一下这意味着什么，以及雌激素受体阳性(ER+)肿瘤如何治疗吗?
大约三分之二的乳腺肿瘤表达雌激素受体(ER)，雌激素的受体。它驱动肿瘤细胞的生长，但幸运的是，我们有几种针对ER的高效治疗方法。其中包括降低雌激素水平的芳香化酶抑制剂和阻止内源性雌激素与受体结合并激活它的它莫西芬。
由于这些疗法，大多数ER+乳腺癌患者被治愈。不幸的是，在某些情况下，肿瘤对内分泌疗法不再有反应，耐治疗的癌细胞开始扩散到身体的其他部位。这被称为第四阶段疾病，或转移性乳腺癌。我们和其他人已经发现，大约三分之一的这些肿瘤在雌激素受体基因(ESR1)的DNA中存在突变。
你最初的研究探索了含有雌激素受体基因ESR1的肿瘤，该基因在遗传密码中的几个“热点”之一发生了突变，进一步的研究巩固了热点突变并没有改变只会驱使我抵抗激素治疗还会促进我tastasis。您能解释一下这些初步研究的结果，以及这些突变对此类肿瘤患者的癌症预后意味着什么吗?
在ESR1基因的遗传密码中，有许多区域是最频繁突变的，称为“热点”突变(Y537S和D538G)。我们已经证明，具有这种热点突变的乳腺肿瘤不仅对内分泌疗法产生耐药性，而且还表现出增强的转移能力。几项研究共同表明，这种肿瘤具有更强的侵袭性，不幸的是，患者在转移性环境中遭受更糟糕的结果。
初步研究的结果提供了一个更深入的了解突变如何与与疾病进展有关，虽然这些发现对癌症预后来说是个坏消息，但也可能为我们带来新的治疗机会。为什么会这样呢?
使用包含ESR1突变的实验室模型和临床标本，我们能够确定驱动我们在肿瘤中观察到的转移表型增强的机制。一个例子是Wnt信号通路的激活，它可能被临床开发中的药物阻断。虽然还需要进一步的研究，但我们相信我们的研究结果为靶向ER突变乳腺肿瘤提供了一些新的机会。
您最近的研究发现带有ESR1突变的肿瘤也有较高的ex所谓的基本特征的压缩。这次调查怎么样为什么基础特征使癌症具有侵袭性且难以治疗?
使用测序方法，我们确定了ESR1突变肿瘤中具有所谓基底肿瘤特征的基因表达，包括一些角蛋白基因。基底肿瘤通常比ER+腔内肿瘤更具侵袭性，这是由于更多的基因突变，促进肿瘤生长和转移的基因表达增加，以及增强的可塑性和适应性，使肿瘤在治疗中存活下来。
这项研究也提供了一线希望，因为突变肿瘤被发现具有较高的前电位巨噬细胞浸润肿瘤相关基因的压缩。这意味着什么?这些发现如何潜在地帮助治疗ESR1突变乳腺癌患者?
我们观察到基因表达增加，反映了一组独特的免疫细胞——巨噬细胞(白细胞)的浸润增加。它们以吃病原体的能力而闻名。巨噬细胞是一个高度多样化的细胞家族，它们的范围从促肿瘤到抗肿瘤。越来越多的证据表明，促肿瘤巨噬细胞可以作为一种免疫治疗的形式。
展望未来，你如何相信公司证实ESR1突变肿瘤的免疫浸润能改善乳腺癌的治疗?
抑制促肿瘤巨噬细胞活性的药物有望在ER突变乳腺肿瘤患者中显示疗效。然而，还需要进行额外的临床前研究，然后进行临床试验来验证这一假设。
你和你的研究的下一步是什么?
我们认为最重要的问题之一是如何治疗ER突变肿瘤患者。我们已经确定了在这些肿瘤中过度激活的一些通路，现在关键是要破译这些通路是否提供可药物依赖性，即对其活动的封锁是否会导致细胞死亡。我们也对开发ER+肿瘤的免疫治疗方法的潜力感兴趣，这种亚型通常被认为是“冷”的，换句话说，缺乏免疫细胞的浸润。
我们也在研究ER融合基因，其中ER基因被断成两半，并与另一条染色体上的另一个基因融合。这再次导致对内分泌治疗的抵抗和转移。与“热点”点突变相比，我们对ER融合基因的了解较少。我们认为，它们的作用目前没有得到充分重视，部分原因是探测它们的技术挑战。
我们实验室的其他重点领域是侵袭性小叶性乳腺癌和ER突变以外引起的乳腺癌转移。
在哪儿读者可以找到更多的信息吗?
我们的实验室网站包含有关我们研究的其他信息:https://leeoesterreich.org/
一个关于Steffi Oesterreich
我是Shear家族基金会乳腺癌研究主席，匹兹堡大学药理学教授，以及UPMC Hillman癌症中心癌症生物学项目的联合负责人。我还共同指导妇女癌症研究中心，这是UPMC HCC和magee妇女研究所的合作项目。
我于1992年在德国柏林获得博士学位，从那时起一直从事乳腺癌转化研究。我在德克萨斯州圣安东尼奥的UTHSC开始了我的独立研究生涯，在德克萨斯州休斯顿的BCM继续，自2010年以来一直在匹兹堡。
我是一名基础科学家，致力于乳腺癌研究——定义肿瘤发生、疾病进展和治疗耐药性的机制。为了朝着理解这些机制的目标取得最大的进展，我寻求广泛的合作，并与跨学科团队合作，包括医学肿瘤学家、外科医生、生物统计学家、病理学家和系统生物学专家。
