斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的研究人员表示，之前发现的两条与小鼠衰老相关的途径是相互关联的。
这一发现强化了研究人员最近开始的怀疑:与年龄相关的组织、器官、甚至面部皮肤的退化是一个积极的、深思熟虑的过程，而不是疲劳细胞的逐渐衰竭。脱轨或减缓这种分子背叛，尽管仍是遥远的未来，可能会使我们有一天延长寿命——或者至少推迟下一个皱纹的出现。
“为了让衰老发生，必须有一个遗传过程，并且必须强制执行，”斯坦福大学癌症中心成员、该校皮肤病学副教授霍华德·张(Howard Chang)医学博士说。“可能那些活到100岁以上的罕见个体在这条主要途径中有一个效率较低的版本，就像患有早衰症(一种遗传性衰老疾病)的儿童一样，这条途径中可能有更活跃的成分。”
这项研究将发表在1月9日的《科学》杂志上，它是Chang和Katrin Chua(医学博士，斯坦福大学内分泌学、老年学和代谢学助理教授，斯坦福癌症中心和退伍军人事务帕洛阿尔托医疗保健系统成员)三年合作的成果。Chang和Chua是这项研究的共同资深作者。
研究人员将他们的调查重点放在与衰老有关的两个看似独立的途径上。其中一种涉及一种被称为SIRT6的分子，它是sirtuin蛋白家族的一员，在酵母菌和蠕虫等生物体中调节寿命，蔡美儿的实验室已经研究了好几年。她和她的实验室成员先前已经证明SIRT6参与基因组稳定性和染色体末端端粒的保护。端粒随着细胞分裂而变短，被认为是一种与衰老有关的内部分子钟。此外，缺乏SIRT6的小鼠正常出生，但在几周内死亡，原因是多器官快速退化，有点像早衰。
“SIRT6家族成员与衰老和与年龄相关的疾病有关，”Chua说，“但直到最近，人们对SIRT6在分子水平上的作用知之甚少。我们的新研究表明，SIRT6除了在基因组稳定性和端粒保护方面发挥作用外，还能调节基因表达。”
另一种途径涉及一种更知名的蛋白质nf - κ B，或NF-kB，它结合并调节许多基因的表达，包括那些与衰老有关的基因。其中许多基因的表达随着年龄的增长而增加，阻断老年小鼠皮肤细胞中NF-kB的活性会使它们看起来和行为都像年轻细胞。
研究人员想知道NF-kB和SIRT6是否以某种方式共同作用，帮助细胞适当老化。他们发现，在人类和小鼠细胞中，SIRT6与NF-kB的一个亚基结合，并修饰附近DNA包装中心的组成部分，称为组蛋白。这种修饰使得NF-kB更难触发下游基因的表达——可能是通过使DNA以这种方式扭曲来启动蛋白质。
Chang说:“似乎SIRT6的一个重要作用是抑制NF-kB和限制与衰老相关的基因的表达。”“几年来，我们一直对NF-kB等调节基因在衰老过程中的活性感兴趣，我们很高兴发现这两种途径之间存在非常明确的生化联系。”
缺乏SIRT6蛋白的幼鼠表现出与免疫反应、细胞信号传导和新陈代谢有关的nf - kb依赖基因水平升高——所有这些都可能与致命的类似衰老的情况有关，这种情况在出生后四周内就会导致它们死亡。抑制NF-kB的sirt结合亚基基因的表达使一些小鼠逃脱了这种命运。
“缺乏SIRT6的老鼠似乎在大约四周大的时候遇到了某种障碍，”Chua说，“当它们的血糖下降到几乎与生命不相容的水平时。减少NF-kB的活性可以让老鼠度过这个关键时期，活得更久。这些小鼠为研究sirt6缺乏症对老年动物的影响提供了一个很好的新工具。”
研究人员现在正在努力了解NF-kB如何知道在生物体的生命周期中何时以及在多大程度上启动退化过程，以及SIRT6可能发挥的作用。
“这是一个非常具有挑衅性的问题，”Chang说。“我们将两种以前不同的衰老途径联系在一起。现在我们想更好地了解是什么调节了这一途径。”
Chang和Chua的研究合著者包括研究生Tiara Kawahara和Mara Damian;研究员Eriko Michishita博士;博士后学者Adam Adler博士和Ron McCord博士;研究助理Elisabeth Berber, PhD, Meihong Lin和Lisa Boxer;以及斯坦福大学的本科生Kristine Ongaigui。
这项研究得到了美国国立卫生研究院、退伍军人事务部、加州乳腺癌研究项目、美国癌症协会和保罗·b·比森老龄化研究项目的支持。
