由于对癌症基因差异的认识存在差距，太多女性正在接受不必要的乳房切除术和其他侵入性手术。一项新的研究为缩小这一差距提供了途径。
近十年前，安吉丽娜·朱莉(Angelina Jolie)因预防性乳房切除术可以帮助携带BRCA基因突变的女性而闻名——;改变基因功能。这些女性患乳腺癌的几率比正常人高出四倍多。BRCA基因突变也会增加卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的风险。
很少有新闻报道BRCA1和BRCA2基因大约40%的变化是一个黑盒子。这些基因变异是有害的，无害的，还是介于两者之间?科学家们并不完全知道——;这是有后果的。
澳大利亚布里斯班附近QIMR伯格霍夫医学研究所的癌症流行病学家阿曼达·斯普尔德尔说:“有证据表明，具有不确定意义的变异的人被过度治疗了，因为人们只是把它看作一个危险信号，情不自禁地认为它一定很重要。”
2017年的一项研究发现，无论BRCA变体是否不确定或已知会导致疾病，多达一半的外科医生都会开出相同的治疗方案。变异不确定的女性通常会接受双乳切除手术，这是一个痛苦的手术，风险很大。其他癌症治疗，如卵巢切除，可能会阻止人们生育孩子。(所有性别的人都可以接受BRCA基因突变的检测和治疗。)
即使只是收到表明“意义不确定的变异”的基因检测结果，也会导致患者和临床医生的焦虑。
研究人员有工具来破解哪些变异是有害的或无害的。但他们缺乏原材料，这些原材料被锁在高度保护的人类基因组和医疗记录数据库中。
不计后果地分享数据，根据居住地的不同，患者可能会失去工作、医疗保险、公民自由和对医疗保健的信任。科学家可能会违反欧盟的《通用数据保护条例》(GDPR)和其他对违规行为进行严厉处罚的规定。
如果数据完全保密，成千上万的人可能会无缘无故地接受艰难的治疗，比如失去乳房和卵巢——;或者发现他们患癌症的严重风险时为时已晚。
现在，研究人员第一次使用了一种名为“联邦分析”的数据共享创新，将16种不确定的变异分为良性或可能良性。
有这些变异的患者可以跳过侵入性和不可撤销的手术。
克莱恩是全球基因组学与健康联盟(GA4GH)的指导委员会成员，GA4GH是国际基因组标准制定组织。
全球解决方案始于咖啡
几年前，克莱与人共同创立了BRCA交流，分享关于哪些变异会造成伤害的最新发现，使用GA4GH标准格式化数据，以便每个人都能理解它们，并与患者和临床医生分享关键信息。GA4GH帮助启动了交易所作为其驱动程序项目之一，现在由Spurdle和Cline支持。
但是这个团队遇到了一个问题。在每个数据集中，神秘的变异通常只出现在少数几个人身上，或者根本没有。为了自信地标记一种变异是有害的还是良性的，研究人员不仅需要更多的数据——;他们需要连接更多的数据库，以便更好地接近世界上巨大的基因多样性。
“对不同解释的全球方法真的很重要，因为你可能从一个数据集获得你无法从另一个数据集获得的信息，”这篇新论文的合著者斯普尔德尔说。
她说:“所以，如果你在非洲裔美国人身上发现了一种罕见的变异，但你发现它在外蒙古极为常见，这就直接告诉你，它不会导致乳腺癌或卵巢癌的更高风险。”
然而，许多基因组研究绝大多数着眼于欧洲血统的人，与全球人口相比，这是一种不平衡。
2018年10月，BRCA交易所领导人前往瑞士巴塞尔参加GA4GH全体会议。
在一次咖啡休息时间，克莱恩的一位合作者发现了日本理研综合医学科学中心的研究员蒙泽幸hide Momozawa，他们开始聊天。Momozawa知道BRCA交易所的变种数据库吗?他最近对7051名日本女性进行了研究，证实了几种有害的乳腺癌变异，他能分享什么样的数据呢?
那次喝咖啡时的对话引发了一场合作，他们将数据库连接起来，以便更好地理解棘手的变种。
但一个主要的障碍仍然存在:Momozawa无法转移日本生物银行的数据。由于政府的隐私规定，病人的健康、肿瘤和基因记录几乎从未离开东京南部海滨城市横滨的理研服务器。
在8361公里外的加州红木森林里，克莱因采用了一种开创性的新方法:联合分析。
将加州代码引入日本数据
联邦分析是一个聪明的想法，因为它有巨大的潜力来加速精确地根据人们的基因量身定制的医疗方法的兴起。
而不是下载健康数据到你自己的电脑，或说服机构将他们的病人记录集中在一个中央枢纽——;每一个都是政治和道德雷区-;你把你的代码带到数据中。
GA4GH首席标准官Susan Fairley表示:“数据保管人正确地需要保护他们所关心的数据，并尊重与数据相关的同意和治理。”“通过‘数据管道’模型，数据保管人保留对数据使用和访问的控制权，而研究人员可以最大限度地减少耗时的数据传输。”
在加州，克莱恩和她的团队组装了一个“容器”——;一个虚拟计算机或“机器人”，可以访问Momozawa的数据并进行一系列测试。机器人依赖于描述健康数据的标准方法，包括GA4GH可变调用文件格式。研究人员在Dockstore上分享了他们的软件，使世界各地的研究人员能够使用工具注册服务(TRS)找到并应用它。
为了确保他们的机器人在访问RIKEN的数据时遵守规则，圣克鲁斯团队咨询了前GA4GH监管和道德工作流程经理Adrian Thorogood。
“像伦理审查和认可政策这样的GA4GH框架对联邦分析很重要，因为谁在做研究，因此，哪个机构的研究伦理委员会应该监督它变得有点模糊，”现为卢森堡大学法律和伦理学研发专家的Thorogood说。
他补充说:“联合方法可能会简化对个人的信任。”“他们知道，他们的数据只有一份副本，由他们实际接触过的组织维护，而不必相信世界各地不知名的机构。”
装满所有关键部件后，集装箱停靠在横滨。
“一个重要的问题是确保软件在我们研究所的表现，就像它被开发出来的那样，”Momozawa说。
他的团队在RIKEN的服务器上运行了该软件，并与圣克鲁斯团队合作解决了一些问题。他们还进行了交叉核对，以证明分析是可靠的。
克莱因说:“我们能够使用肿瘤病理数据来复制Momo早期论文中的一个表格，以验证软件是否正常工作。”克莱因指的是Momozawa的昵称。
接下来，机器人将其发现发送到7140公里外的布里斯班河畔摩天大楼林立的QIMR伯格霍夫医学研究所。
斯普尔说:“我们收到了简要的信息。“我们不知道病人的身份证号码是多少——;我们只知道，比如说，有三个携带一种变异的人患有乳房肿瘤，年龄在40到45岁之间。”
斯珀德尔和他的同事们使用了一些统计技巧来梳理汇总数据，并找到了关于变异是否会导致癌症的新证据。
Momozawa说:“我们的合作对几种变体产生了更好的解释，有助于更好的个性化医疗。”其中包括16种以前意义不确定的变异，现在被明确标记为“良性”或“可能良性”。
最后，这些知识穿越太平洋回到圣克鲁斯，被添加到BRCA Exchange数据库中。现在，携带这些变异基因的患者在决定手术和其他手术时，对自己的真实风险更有信心了。
分享知识而不分享数据
联邦分析有望帮助填补遗传风险知识缺口-;减少不必要的医疗治疗，让更多的患者及时发现自己的危险。
不仅仅是针对乳腺癌:加拿大的CanDIG和非洲、加拿大和欧洲的CINECA项目使用联邦来建立大型健康数据网络，以帮助解决心脏病、传染病等问题。
克莱因和斯珀德尔看到了联邦分析在许多地方开放知识的巨大潜力，从诊断公司到用于分析乳腺癌基因变异的ENIGMA联盟，再到受GDPR数据隐私法限制的欧洲人类样本存储。
斯普尔德尔说:“如果我们能让我们的朋友陌陌做这件事，那么也许我们可以去找我们在沙特阿拉伯的朋友，他们有一个不能公布的数据集。”
由于该团队开发的机器人使用GA4GH工作流执行服务(WES)，其软件可以与世界各地不同的计算和云环境进行通信。
为了使这种访问数据的技术知识更广泛地可用，GA4GH正在积极地将联邦分析工具构建为研究人员定期更新的入门工具包。
“梅丽莎·克莱因及其合作者的工作很好地说明了为什么全球数据共享如此重要。来自世界各地的信息，如果共享，可以极大地提高我们解释基因组变异的能力。对每个人都有好处。正是为了支持这类工作，GA4GH制定了标准和政策，让研究人员负责任地访问信息，包括通过联邦分析，”GA4GH CSO Fairley说。
Fairley补充说:“通过进一步整合我们的标准并将其应用于现实问题的举措，例如通过联邦分析系统项目(FASP)，我们希望支持全球标准化基础设施的发展，以看到基因组学对人类健康的全部好处。”
总而言之，为了更好地了解乳腺癌的遗传学，他们进行了26881公里的往返旅行。然而，身体和生活的私密细节仍然留在病人离开的地方。
“对于许多合作者来说，他们无法从他们的大楼中发布受保护的数据，更不用说他们的国家了。联邦分析看起来是一条伟大的前进道路，允许这些科学家从他们的数据中分享知识，”克莱因说。
