在对牛皮癣遗传基础的首次全面研究中，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了七个新的常见DNA变异位点，这些位点会增加患牛皮癣的风险。
他们还发现，一个基因区域的变异将银屑病和相关的关节疾病银屑病关节炎与四种自身免疫性疾病联系起来:1型糖尿病、格雷夫氏病、乳糜泻和类风湿性关节炎。
这项研究的结果发表在4月4日的开放获取期刊《公共科学图书馆·遗传学》上。
“像牛皮癣这样的常见疾病在基因层面上非常复杂，”首席研究员、医学院遗传学教授安妮·鲍考克博士说。“我们的研究表明，微小但常见的DNA差异在牛皮癣的发展中很重要。虽然每种变异对这种疾病的影响很小，但患者通常有许多不同的基因变异，这增加了他们患银屑病和银屑病关节炎的风险。”
Bowcock说，研究人员发现的DNA变异指出了牛皮癣背后不同的生物学途径，并可能最终导致新的靶向药物和治疗方法针对特定途径。
据估计，有700万美国人患有牛皮癣，这是一种自身免疫性疾病，当身体的免疫细胞错误地攻击皮肤时就会发生。这种情况的特点是红色鳞片，可能会发痒，疼痛或两者兼而有之。大约10%到30%的牛皮癣患者会患上银屑病关节炎，这种疾病通常会带来极度的痛苦和虚弱。
华盛顿大学的研究人员专注于基因组中被称为单核苷酸多态性(snp)的共同变异点。虽然组成DNA的30亿个核苷酸中的大多数被认为在人与人之间是相同的，但大约1000万个snp在基因组中形成变异，使每个人都是独一无二的。其中一些snp对一个人的疾病倾向或健康状况起着至关重要的作用。
使用一种被称为全基因组关联的方法，研究人员扫描了223名银屑病患者基因组中的30多万个snp，其中包括91名银屑病关节炎患者。他们将牛皮癣患者的DNA变异与519名健康对照患者的DNA变异进行了比较，寻找可能与该疾病有关的特定差异。然后，他们在更多的患者身上重复了他们的发现——577名牛皮癣患者和576名银屑病关节炎患者——以及1200多名健康对照者。
Bowcock和她的团队发现了七种与牛皮癣有关的新型DNA变异。其他研究人员先前发现的与该疾病相关的其他四种变异也得到了本次研究的证实。
最近，全基因组关联研究已被用于识别增加乳腺癌、心脏病和2型糖尿病等疾病风险的常见遗传变异。他们通常涉及1000多名患有某种特定疾病的患者，以帮助确保研究中发现的遗传变异不是偶然发生的。虽然目前的研究纳入的患者较少，但其中近一半的人有兄弟姐妹，在某些情况下，父母中有一人患有牛皮癣，这增加了发现导致这种疾病的遗传变异的几率。
研究人员发现，牛皮癣的最大遗传风险存在于基因组中包含主要组织相容性复合体的区域，这是一组参与区分人体自身细胞与外来入侵者的基因。“虽然已知这个区域在牛皮癣中起主要作用，但已知仅MHC的DNA变异不足以引发疾病，”Bowcock说。“只有10%的主要组织相容性复合物变异的患者发展为牛皮癣。这告诉我们，其他遗传或环境因素也会导致这种疾病。”
科学家指出，一种与银屑病和银屑病关节炎相关的MHC变异发生在HCP5基因上。最近有报道称，这种变异延缓了艾滋病毒感染者的艾滋病发病。鲍考克说，这特别有趣，因为牛皮癣可以由感染艾滋病毒或其他病毒引发。可能在携带这种SNP变异的人群中，病毒感染引发了更大的免疫反应，减缓了艾滋病的发展，但也导致遗传易感个体的皮肤和骨关节过度炎症，导致牛皮癣和银屑病关节炎的发作。
值得注意的是，4号染色体上的DNA变异与银屑病关节炎密切相关。这些相同的变异也与牛皮癣有关，并且以前与1型糖尿病、类风湿性关节炎、格雷夫斯病(由甲状腺分泌过多引起)和乳糜泻(由无法消化麸质引起)有关。“医生已经注意到，一些牛皮癣患者患有自身免疫性疾病，如乳糜泻、格雷夫氏病和1型糖尿病，”鲍考克说。“但我们不知道这是否是巧合。现在我们知道，所有这些疾病背后都有遗传因素。”
4号染色体的同一区域包含编码信号分子IL2和IL21的基因。这为研究现有的阻断这两种分子的药物是否对某些银屑病患者，特别是银屑病关节炎患者有效打开了大门。
研究人员还发现，在13号染色体上一个涉及修饰蛋白质的遗传区域，以及在15号染色体上一个负责产生一种激活肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)的蛋白质的区域，存在显著的DNA变异，这种蛋白质是一种被称为树突状细胞的特殊免疫细胞。虽然TNF α通常有助于抵抗感染，但它被认为是银屑病和银屑病关节炎的主要参与者。一些fda批准的牛皮癣药物通过与tnf - α结合起作用，从而阻止其与细胞交流。
鲍考克现在正参与一项针对牛皮癣患者的更大规模的全基因组关联研究，她说她希望这项研究能发现与牛皮癣有关的其他基因变异。
她预测，这些研究最终将带来更有效、更有针对性的治疗方法。
她说:“这项研究和其他基因组关联研究的目标是实现个性化医疗，在那里你可以诊断一种疾病，并询问这个人具有哪些遗传风险因素，这些因素指向改变的途径。”“然后，我们可以针对这些途径进行特定的治疗干预。”
http://www.medicine.wustl.edu/
