圣保罗研究所神经系统疾病、神经科学和精神健康研究领域的研究人员，在同一医院神经病学服务记忆部门主任Juan Fortea博士的带领下，发现超过95%的65岁以上的人有两个APOE4基因拷贝——APOE4纯合子——在大脑中表现出阿尔茨海默病的生物学特征，或在脑脊液和PET扫描中表现出这种疾病的生物标志物。
今天发表在《自然医学》杂志上的这项研究还得出结论，那些APOE4纯合子的个体也比那些携带其他APOE基因变体的个体更早患上这种疾病。福特亚博士解释说，这些发现表明，拥有两个APOE4基因拷贝可能代表着阿尔茨海默病的一种新的遗传形式。
“这些数据代表了对这种疾病的重新概念化，或者APOE4基因纯合子的意义。这种基因已经被发现30多年了，它被认为与患阿尔茨海默病的高风险有关。但现在我们知道，几乎所有拥有这种复制基因的个体都会患上阿尔茨海默病。这很重要，因为他们占人口的2%到3%，”这位研究人员解释说。
新范式
众所周知，APP、PSEN1和PSEN2这三个基因的突变与常染色体显性早发性阿尔茨海默病的发展有关，这显然被认为是遗传的，可以从40岁开始出现，而其他基因的变异则与偶发性或晚发性阿尔茨海默病的风险增加有关。此外，我们已经知道，APOE被认为是迟发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一。
在这项工作中，研究人员评估了APOE4纯合子的临床、病理和生物标志物变化，以确定其患阿尔茨海默病的风险。他们使用了来自3297名脑捐赠者的数据，包括来自美国国家阿尔茨海默病协调中心的273个APOE4纯合子样本，以及来自10,000多人的临床和生物标志物数据，包括来自5个大型多中心队列(来自欧洲和美国)阿尔茨海默病生物标志物受试者的519个APOE4纯合子。
结果表明，与携带APOE3基因的个体相比，几乎所有APOE4纯合子在55岁时都表现出阿尔茨海默病的病理特征，并且具有更高水平的疾病相关生物标志物。在65岁时，超过95%的APOE4纯合子显示脑脊液中淀粉样蛋白水平异常——这是阿尔茨海默病的一个关键早期病理特征——75%的人淀粉样蛋白扫描呈阳性。
基于这些结果，作者认为APOE4基因的遗传变异不仅是阿尔茨海默病的风险因素，而且还可能代表阿尔茨海默病的一种独特的遗传形式。
Fortea博士补充说:“这种疾病的重新定义类似于我们对患有唐氏综合症的Sant Pau的建议，几年前，唐氏综合症也不被认为是一种由基因决定的阿尔茨海默病。”
作者指出，这些发现可能有助于针对这一特定人群制定个性化的预防策略、临床试验和有针对性的治疗方法。在这方面，圣保罗研究所痴呆症神经生物学组的研究员、同一家医院神经病学服务主任Alberto博士Lleó指出，“数据清楚地表明，拥有两个APOE4基因拷贝不仅增加了风险，而且还预示着阿尔茨海默氏症的发作，加强了对具体预防策略的需求。”
研究人员Víctor Montal博士在圣保罗大学期间积极参与了这项研究，现在在巴塞罗那超级计算中心研究APOE基因的分子结构，他代表他补充说:“这些发现强调了从早期监测APOE4纯合子的重要性，以进行预防性干预。”
