潦草蛋白被发现是乳腺癌的重要调节因子

在乳腺组织中，排列在乳腺导管上的细胞有一定的形状，这是维持器官结构和功能所必需的。

所有的乳腺癌都表现出这种特征组织的缺失，但人们对调节组织结构的分子和途径以及它们在癌症中所起的作用知之甚少。

冷泉港实验室(CSHL)的一组科学家现在发现，一种名为Scribble的蛋白质是乳腺癌的重要调节剂，这种蛋白质最初是作为果蝇和蠕虫的细胞形状调节剂发现的。他们报告说，Scribble蛋白的正常功能允许乳腺上皮细胞形成导管状结构并抵抗癌症的形成。当Scribble停止工作时，组织就会失去形状，癌症就会随之而来。

根据CSHL教授Senthil Muthuswamy博士的说法，这一发现确定了“理解癌症如何开始的新范式”，他领导了这项研究，将于11月26日发表。这一结果也为确定一类全新的分子和途径迈出了第一步，这些分子和途径可以被抗癌疗法靶向，以防止癌前病变转变为恶性肿瘤。

Muthuswamy说:“认为癌症是一种仅仅由于细胞数量增加而导致的疾病，这太简单了。”他指出，控制细胞数量和调节细胞结构的蛋白质在癌症的发展中都是至关重要的。因此，他提出，癌症——源自乳腺、卵巢、前列腺、肺和胰腺等器官上皮细胞的癌症——应该被视为“形态发生过程失控的问题，而不仅仅是细胞数量增加的疾病”。

许多旨在揭示癌症分子机制的研究都使用在塑料盘子上培养的细胞作为实验平台。Muthuswamy说:“这样的模型让科学家能够分析细胞生长的机制，这是非常令人满意的。”但它们不能让科学家捕捉到组织中细胞的三维结构，包括它们的极性。Muthuswamy目前工作的一个主要推动因素是一个实验模型系统，该系统使他能够在三维培养中培养乳腺细胞，使其形成与乳腺导管和乳腺小叶相似的结构。

在Muthuswamy的新实验台上，细胞经历形态发生——一个生长/死亡周期，扩大和塑造组织。这样的细胞产生了看起来像一个中空的细胞球。极性蛋白Scribble在每个细胞的侧面画出一条线，赋予每个细胞一个特定的方向。

Muthuswamy的团队观察到，在这种新的实验培养系统中生长的乳腺上皮细胞中，当Scribble蛋白缺失时，细胞的特征和行为发生了根本性的变化。它们失去了方向——这是一种可以预测的效果，因为Scribble调节了极性——并开始填充空心球。研究小组假设，填充“球”的过程类似于生物体内形成乳腺上皮肿瘤的过程。

为了验证这一观点，实验从细胞培养皿转移到了活体动物身上。小鼠乳房是用停止产生Scribble蛋白的基因工程细胞培育出来的。在这些小鼠中，研究人员发现乳腺导管变形，肿瘤通常在大约一年的时间后发展。这一戏剧性的结果表明，细胞形状调节剂Scribble在乳腺上皮细胞中具有肿瘤抑制作用。

肿瘤抑制因子的靶标通常是致癌基因，或癌基因，如Myc，过去的研究表明，在人类乳腺癌中，Myc过度表达，即存在异常数量。已知Myc可激活乳腺上皮细胞的生长和死亡途径。事实上，当Myc过度表达时，癌症发生的唯一途径是，某些其他机制阻止了它诱导异常细胞自杀的倾向，这一过程被称为细胞凋亡。Muthuswamy和他的同事现在确定了这种“其他机制”，即Scribble蛋白的缺失，从而揭示了Scribble蛋白是一种肿瘤抑制蛋白。

由CSHL团队设计的缺乏Scribble和过度表达Myc的细胞不仅存活了下来，而且还进入了超速生长状态。极性丧失和Myc过度激活的综合效应是形成异常大且快速生长的乳腺上皮肿瘤。

CSHL团队研究出了Scribble控制的分子参与者和特定的细胞内通路，以启动细胞死亡。这表明，当Scribble发现自己处于正确的位置——细胞之间的连接处时，它才会作为癌症转移剂起作用。当命令Scribble在细胞中产生的基因发生突变，或者阻止其表达，或者导致其在细胞内错误的位置表达时，就会发生细胞定向障碍。在这两种情况下，同样严重的后果随之而来:癌症进展。

Scribble是如何在癌症领域放松管制的，这仍然是个谜。CSHL团队现在正在研究如何解除对Scribble通路的管制，将其作为诊断和治疗的目标。