研究人员已经开发出一种新型的成像化合物，使他们能够可视化已经扩散到小鼠肺部的活的乳腺癌细胞。
这种化合物与一种名为HER2的蛋白质结合，这种蛋白质存在于一些乳腺癌细胞的表面，只有在进入活细胞时才会发光或发出荧光。这种靶向和激活的方法使研究人员能够在乳腺癌小鼠模型中检测到特定类型的活癌细胞。这项研究是由日本国家癌症研究所(NCI)的研究人员进行的，NCI是国家卫生研究院的一部分，该研究发表在2008年12月7日的《自然医学》网络版上。
以前开发的荧光化合物在体内细胞内被激活，有一个局限性，即一旦它们被激活，即使在它们扩散到新的位置后，它们也会继续发出荧光，这使得很难将活的肿瘤细胞与正常组织或死亡或受损的肿瘤细胞区分开来。由NCI癌症研究中心(CCR)分子成像项目的Hisataka Kobayashi医学博士领导的研究小组，与东京大学的Yasuteru Urano博士合作，创造了一种成像化合物，只有当它进入活细胞时才会开启，当它离开细胞时就会停止荧光，就像细胞死亡或受损一样。这种化合物还可以被改造成针对特定类型的癌细胞。
“根据我们的概念设计的成像化合物可能在临床应用，”Kobayashi说。“这些化合物可以让临床医生通过可视化药物是否击中目标以及击中目标是否导致肿瘤缩小来监测患者对癌症治疗的反应。通过进一步的研究和对人体的广泛测试，这些化合物也可能适用于内窥镜检查程序，并作为外科辅助工具，以改善肿瘤的切除。”
该团队通过将曲妥珠单抗(赫赛汀)药物(一种与HER2结合的抗体，用于治疗HER2阳性乳腺癌)与一种被称为BODIPY的小荧光复合物的修饰版本结合，创造了可激活的癌症靶向化合物。这种复合物只有在酸性条件下才会发出荧光，比如在被称为溶酶体的细胞结构中发现的那些。溶酶体是细胞内的囊状隔室，含有分解细胞不需要的大分子的酶。当可活化的bodipy抗体复合物遇到HER2阳性乳腺癌细胞时，曲妥珠单抗部分与细胞表面的HER2蛋白结合，然后细胞将HER2活化复合物带入细胞内部。当这种复合物在细胞内加工并进入溶酶体的酸性环境时，BODIPY被激活并发出荧光。
小林说:“我们的设计理念非常通用，可以用来检测多种类型的癌症。”“与其他可活化的荧光化合物不同，我们的化合物由独立作用的靶向剂和荧光剂组成。我们可以利用与细胞表面蛋白质结合后被目标细胞内化的任何抗体或分子，将荧光剂靶向不同类型的癌细胞。”
利用小鼠模型，小林团队检测了这种可激活化合物在检测体内肿瘤方面的潜力。他们将可激活的化合物或总是发出荧光的对照物注射到her2阳性乳腺癌肿瘤已经扩散到肺部的小鼠尾部。一天后，研究人员发现可激活化合物只在肺肿瘤中产生荧光，而“永远打开”的对照组在肺肿瘤、正常肺组织和心脏中产生荧光。
为了证实这种可激活的化合物主要是由HER2阳性肿瘤细胞处理的，或者是针对HER2阳性肿瘤细胞的，研究人员通过静脉注射HER2阳性肿瘤细胞和携带红色荧光蛋白(RFP)基因而不是HER2基因的肿瘤细胞来诱导小鼠肺转移。在给予荧光化合物后，他们发现可激活化合物仅在her2阳性肿瘤中产生荧光，而“永远打开”的对照在her2阳性肿瘤及其周围组织以及rfp阳性肿瘤中产生荧光。
在用可激活化合物检测的472例her2阳性肿瘤中，只有3例同时显示来自可激活化合物和RFP(假阳性)的荧光，这表明可激活化合物对her2阳性肿瘤具有99%的肿瘤检测准确性或特异性。“一直开着”的对照组特异性低于85%。
研究小组还证实，这种可激活的化合物只检测活细胞。在他们将肿瘤组织暴露于酒精中杀死细胞30分钟后，他们发现肿瘤组织中可激活化合物的荧光显著减少，而“永远打开”的对照组的荧光变化很小。
在另一系列实验中，研究人员通过将BODIPY复合物连接到靶向小鼠卵巢癌细胞表面的分子上，展示了他们设计概念的多功能性。这种化合物使研究人员能够检测到已经扩散到小鼠腹膜或腹壁组织的活卵巢癌细胞群。
有关Kobayashi博士在NCI分子成像项目中的研究的更多信息，请访问http://ccr.cancer.gov/labs/lab.asp?labid=175。
