梅奥诊所的研究人员发现，一种被称为内毒素的化学物质似乎是主要的罪魁祸首tabolite响应它莫西芬治疗乳腺癌的有效性是不可能的，它以一种完全意想不到的方式对抗癌症。
他们的研究在癌症治疗和研究中心-美国癌症研究协会(ctc - aacr)第31届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表，研究发现，与其他他莫昔芬代谢物相比，内氧芬会降解雌激素受体，即使在他莫昔芬存在的情况下，也会抑制乳腺癌细胞的生长。这些新发现被认为是迄今为止对他莫昔芬及其两种主要代谢物——内啡肽和4HT(4-羟他莫昔芬)如何对抗乳腺癌的最明确的实验室分析。
该研究的首席研究员约翰·霍斯博士说:“在这个国家，成千上万的女性服用他莫昔芬来治疗或预防乳腺癌，虽然它取得了显著的成功，但它对相当多的患者不起作用。”“这些发现增加了我们对他莫昔芬的了解，我们希望能为改进治疗铺平道路。”
他莫昔芬被设计用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌(占所有乳腺癌的70- 80%)，因为这种受体促进了癌症的生长。但他莫昔芬是一种“前药物”，这意味着它在转化为活跃的“代谢物”之前相对不活跃——4HT和内氧芬化学物质实际上起着药物的作用。
梅奥诊所的研究人员早些时候发现，他莫昔芬对缺乏CYP2D6酶的女性效果较差，而CYP2D6酶负责将他莫昔芬转化为内多西芬。CYP2D6基因在不同的人身上以不同的形式存在。梅奥诊所的一组研究人员，包括Matthew Goetz, M.D, Matthew Ames, Ph.D和James Ingle, M.D，已经表明，具有CYP2D6基因变异的女性，即所谓的“代谢不良者”，在服用他莫昔芬后，复发的风险明显更高。
但目前还不清楚他莫昔芬的哪一种代谢物对他莫昔芬的有效性最为关键。先前的研究表明，这两种代谢产物是相似的。
为了找到答案，在分子生物学家Thomas Spelsberg博士的实验室工作的Hawse博士设计了一个体外模型系统，用他莫昔芬、4HT和endoxifen治疗癌细胞，其剂量与在服用他莫昔芬治疗的女性中发现的剂量一致。
研究人员惊讶地发现，内氧芬实际上会降解这些癌细胞中的雌激素受体，从而减缓它们的生长。
“我们都认为他莫昔芬通过阻断雌激素受体起作用，这样它就不能与雌激素结合，但现在我们发现，内氧芬实际上会降解雌激素受体，”霍斯博士说。“这在很大程度上解释了为什么他莫昔芬对那些可以有效地将他莫昔芬转化为内啡肽的女性如此有效。”
霍斯博士发现，他莫昔芬对癌细胞的生长几乎没有影响。他们还发现，当他们将雌激素和他莫昔芬的混合物引入细胞时，细胞的生长速度和单独给予雌激素的细胞一样快。
使用内毒素芬，结果不同。在低浓度的情况下，比如在因CYP2D6基因变异而代谢不良的女性血液中，对细胞生长几乎没有抑制作用。但在浓度较高的情况下，与良好的代谢物产生的情况相似，癌症的生长速度急剧放缓，雌激素受体被降解。
向癌细胞中添加人体血液中发现的低浓度的4HT也没有什么影响，当添加雌激素时，细胞的生长也会增加。霍斯博士说:“这并不是说4HT无效，而是肝脏从他莫昔芬中产生的4HT太少了，如果有更多的4HT，它就不能发挥作用了。”
“这就是我们需要的证据，”斯佩尔斯伯格博士说。“这表明他莫昔芬通过CYP2D6酶被激活，形成一种完全不同的分子，其作用机制与他莫昔芬甚至4HT完全不同。”
基于这些发现，研究人员说，一种模拟内啡肽的药物可能是一种比他莫西芬更好、更有效的药物。
Goetz博士说:“这些发现为探索使用内啡肽作为一种可能取代他莫西芬的药物打开了大门。”“我们相信它是最有效的代谢物，我们不会受到CYP2D6无法代谢它的限制，也不会受到肝脏能产生多少内氧芬的限制。我们还需要几年的时间才能知道情况是否如此，但我们对这种可能性感到兴奋。”
