在最近发表在《npj帕金森病》上的一项研究中，研究人员检查了农药暴露对帕金森病(PD)风险影响的遗传特征。
背景
PD是一种由遗传和环境因素引起的复杂疾病。涉及自噬改变的异常蛋白稳态对PD病理生理至关重要。
最近的研究强调了自噬功能在PD病因学中的作用，葡萄糖基神经酰胺酶β (GBA1)基因的突变增加了患PD的可能性。
一个关于这项研究
在本研究中，研究人员调查了慢性农药暴露对PD风险的遗传贡献。
研究人员调查了与溶酶体功能相关的基因外显子变异及其对PD患者的可能影响。他们使用一种独特的扩增子面板筛选了757名帕金森，环境和基因(PEG)研究参与者，主要是欧洲白人或非西班牙裔。
他们进行了一项基因环境分析，检查了85个与帕金森病风险和溶酶体功能相关的基因在经常用于棉花处理的杀虫剂存在下的不常见变异。
研究小组利用基因组聚集数据库(gnomAD)评估变异富集程度，将已知变异与其相应的自我识别群体进行比较，并根据386名个体的棉花农药暴露和疾病进展严重程度对富集的外显子变异进行优先排序。
他们比较了gnomAD数据库中最具种族可比性的欧洲白人和非西班牙裔人群以及种族相当的西班牙裔人群的变异频率。
该研究将PD风险最大的基因分为五类。第一组含有已知的帕金森病风险相关基因。第二类包含与溶酶体功能有关的基因。
第三类包含已知的蛋白质-蛋白质相互作用的基因。第四组选择黑质中表达量最高的基因。第五类包含文献中与PD相关的溶酶体功能基因。
研究人员使用基于地理信息系统(GIS)的模型和农药使用报告(PUR)数据来预测农业农药应用附近的个体活性成分的长期环境农药暴露。
他们使用第三版运动障碍学会统一PD评定量表(MDS-UPDRS-III)来评估PD的进展。
结果
基因富集分析显示PD患者的26个基因中存在36个变异，其中12个检测到的基因包括多个富集变异和多个个体中存在单个富集变异。
大部分富集变异(26/ 36,72 %)发现于参与溶酶体功能的基因，特别是自噬，并且在功能上是有害的(31/ 36,86 %)。
选择的36个富集遗传变异中的大部分与溶酶体功能相关，只有少数代表第二组(4个变异，11%)或第五组，溶酶体功能相关基因先前与PD发展风险相关(3个变异，8.0%)。
相反，大部分变异代表第三组(10个变异，28%)和第四组(9个变异，25%)基因，它们分别通过与pd相关基因的蛋白间通信或在黑质细胞中的表达升高来区分。
10个基因(38%)有多种变异，其中仅F-box蛋白7 (FBXO7)和细胞周期蛋白g相关激酶(GAK)变异在西班牙裔和欧洲亚人群中更为常见。其他16个基因各表现出一种变异。
在许多人中发现了五种基因的变异(19%)，而三种基因(12%)包含多种变异，许多个体具有相似的变异。
e1a相关蛋白p300 (EP300)变异是总分最高的两个基因，而huntingtin基因(HTT)和FBXO7遗传变异也在变异最多的前十个基因中。亨廷顿相互作用蛋白-1相关蛋白(HIP1R)和微管相关蛋白Tau (MAPT)是得分最高的前20个版本。
酸性磷酸酶2 (ACP2)、组织蛋白酶D (CTSD)、组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)和Parkin RBR E3泛素蛋白连接酶(PRKN)在10个最高分数中只有一个变化。
在36个优先的外显子变异中，31个(86%)非常有害，联合注释依赖缺失(CADD)得分在10到20(11个变异，31%)或超过20(20个变异，56%)。
EP300基因有一个变异得分超过20，根据估计的疾病严重程度乘以农药暴露得分，产生最高的值。
结论
该研究发现了PD患者溶酶体功能基因与农药暴露之间的关系。这项研究检查了757名患者的基因，发现检测到的变异中有72%是与溶酶体功能有关的基因。
12个基因有多种变异或存在于几个个体中，证实了农药暴露与PD发展之间的关系。
这些多态性对功能的影响可能是显著的，因为31个被归类为有害的变异(31/ 36,86%)的CADD得分在10到20之间，或者值在20以上的非常有害。
