蛋白质是生命的主力。生物体把它们当作积木、受体、处理器、信使和催化剂。蛋白质的结构对其功能至关重要。畸形的蛋白质不仅不能完成它们的任务，它们还会积累并最终破坏细胞的内部运作。因此，错误折叠的蛋白质会导致多种退行性疾病，从阿尔茨海默氏症和帕金森症到致盲性色素性视网膜炎。这些疾病目前是无法治愈的。
加州大学圣巴巴拉分校的一篇论文揭示了一种特殊的离子转运蛋白和细胞垃圾处理之间的新联系，这种垃圾处理会把错误折叠的蛋白质磨碎，以避免它们的毒性积累。研究结果发表在《发育细胞》杂志上，确定了治疗这些衰弱疾病的目标。
35年来，Montell的实验室一直在研究果蝇卵巢细胞的运动。她首先承认，这可能看起来很深奥，但它为细胞移动提供了一个奇妙的模型。“细胞运动是胚胎发育的基础，推动伤口愈合，促进肿瘤转移，”她解释说。“所以这是我们想要深入了解的一种非常基本的细胞行为。”
背景和人物
这篇论文的主角是一个叫做ZIP7的基因，它编码一种同名的蛋白质。在之前的工作中，Montell的团队发现这种基因的突变会损害细胞的移动性，这引起了他们的兴趣。
ZIP7蛋白在细胞内运送锌离子。这些离子在细胞质中非常罕见，但在蛋白质中却很丰富，它们经常构成结构的一部分并催化化学反应。“ZIP7在从植物到酵母到苍蝇到人类的进化过程中是保守的，”Montell说。“所以它正在做一些非常基本的事情，因为它已经存在了很长时间。”
ZIP7也是唯一在内质网中发现的锌转运蛋白，内质网是一种膜状结构，细胞在其中制造蛋白质，目的是到达细胞外膜或分泌出细胞。我们体内大约三分之一的蛋白质是在这里产生的。
如果ZIP7是我们的主角，那么错误折叠的蛋白质及其处理就是研究的主题。对蛋白质来说，功能服从形式。仅仅有正确的成分是不够的，蛋白质必须正确折叠才能正常工作。错误折叠的蛋白质是导致许多疾病和失调的原因。
但即使在健康细胞中，蛋白质有时也会发生错误折叠。幸运的是，细胞有一个质量控制系统来处理这种可能性。如果错误很小，单元格可以尝试再次折叠。否则，它会用一种叫做泛素的小蛋白质标记错误折叠的分子，并将其送出内质网(ER)进行再循环。
在细胞质中等待的是一种叫做蛋白酶体的结构，它是细胞的“垃圾处理器”。“它真的是把蛋白质咀嚼成小块，然后再循环利用，”蒙特尔说。
“但如果垃圾处理不堪重负——;有人在里面放了太多的土豆皮。那么细胞就会经历内质网应激。”这会引发一种反应，减缓蛋白质合成(暂停我们的土豆准备)，产生更多的蛋白酶体，这样系统就可以清除积压的废物。如果这一切都失败了，细胞就会程序性死亡。
情节越来越复杂
共同主要作者郭晓然，孟特尔的前博士生，发现ZIP7的缺失导致果蝇卵巢内质网应激。因此，她开始确定这种压力是否是细胞失去流动性的原因。事实上，用不同的错误折叠蛋白诱导内质网应激也会损害细胞迁移。
当Guo在这些细胞中过表达ZIP7时，错误折叠蛋白的积压消失，内质网应激消失，细胞恢复其流动性。郭说:“我很惊讶，我不得不质疑自己是否做对了一切。”“如果这是真的，仅仅ZIP7就一定能有效地解决内源性应激。”
更重要的是，她使用的错误折叠蛋白质，称为视紫红质，在其结构中不含锌。这使郭怀疑ZIP7一定参与了降解途径的某个环节。该研究的共同主要作者、博士生Morgan Mutch使用一种药物阻止蛋白酶体降解错误折叠的视紫红质，并观察到这抵消了ZIP7的有益作用。她得出结论，在蛋白酶体吞噬错误折叠的蛋白质之前，ZIP7一定在某个地方起作用。
作者创造了四个改良的ZIP7基因:两个突变破坏了蛋白质携带锌的能力，而另外两个则保持不变。他们发现锌的运输对减少内质网应激至关重要。
在这一点上，一个新的角色进入了我们的故事:酶Rpn11，它构成了蛋白酶体的一部分。就像试图把一大块西兰花塞进垃圾桶一样，带有泛素标签的错误折叠蛋白质无法进入蛋白酶体。Rpn11剪掉这些标签，使错误折叠的蛋白质滑入蛋白酶体核心进行拆卸。锌是rpn11催化去除泛素所必需的。
穆奇说:“当我看到ZIP7表达的增加几乎完全阻止了那些泛素标记蛋白的积累时，我感到非常惊讶，然后兴奋。”“我们原本预计的结果正好相反。”
穆奇确定ZIP7在向Rpn11提供锌的过程中起着关键作用，使其能够修剪标记有缺陷蛋白质的标签，从而使它们适应实际分解它们的结构。阻断Rpn11酶证实了这一假设。
穆奇补充说:“当你发现了一些新的东西，一些以前没有人发现的东西时，这种感觉对科学家来说是最好的。”
一种潜在的疗法
结果表明，过表达ZIP7可作为治疗多种疾病的基础。例如，错误折叠的视紫红质会导致色素性视网膜炎，这是一种目前无法治愈的先天性致盲疾病。科学家们已经有了一种突变的果蝇，这种突变会导致类似的疾病，所以研究小组在这些果蝇中过度表达ZIP7基因，看看会发生什么。
“我们发现它可以防止视网膜退化和失明，”Montell说。每一只携带突变视紫红质的果蝇通常都会患上色素性视网膜炎，但65%的ZIP7过度活跃的果蝇形成了对光反应正常的眼睛。
Montell的实验室现在正与加州大学圣巴巴拉分校的Dennis Clegg教授合作，进一步研究ZIP7在人类视网膜类器官中的作用。类视网膜类器官是一种组织培养物，具有导致视网膜色素变性的突变。这个项目最初是由国家普通医学科学研究所资助的。在接下来的三年里，这项研究将得到“抗盲基金会”90万美元的资助，这样Montell、Clegg和他们的同事就可以验证ZIP7基因疗法可以预防色素性视网膜炎患者失明的假设。
更重要的是，随着年龄的增长，蛋白酶体的能力会下降，这导致了许多典型的衰老迹象，并增加了与年龄相关的退行性疾病的可能性。针对ZIP7的疗法也可能减缓这些疾病的发展或进展。他们已经取得了延长果蝇寿命的可喜成果。
“这是基础的、好奇心驱动的研究的典范，”Montell说。“你只是在研究一些很酷的东西，你跟着数据走，最终发现了一些你从未打算研究的东西，甚至可能是治疗多种疾病的方法。”
