女性卵巢癌患者体内的两种蛋白质水平很低由德克萨斯大学安德森癌症中心的科学家领导的一个研究小组在12月18日出版的《癌症研究》杂志上报道了这一研究结果。
研究表明，Dicer和Drosha蛋白水平高的女性平均存活时间为11年，这两种蛋白对细胞的基因沉默机制至关重要。对于其中一种或两种蛋白水平均较低的患者，中位生存期为2.66年。
Dicer和Drosha对于细胞用来关闭基因的两种RNA干扰至关重要。我们发现，当这种机制被破坏时，患者的预后很差，”安德森医学中心妇科肿瘤学和癌症生物学教授、资深作者Anil Sood医学博士说。这项研究是RNA干扰与癌症之间联系的最大和最全面的证明。
研究人员还分析了肺癌和乳腺癌患者组的基因表达数据，并发现了与患者生存率相似的关联。
“非常一致的是，我们发现低水平的Dicer尤其预示着不良的结果，”苏德说。患者风险增加的分子细节仍有待发现，但很可能是低水平的Dicer和Drosha允许某些基因在应该沉默时继续发挥作用。
“RNA干扰仅在大约10年前才被发现。这种机制的组成部分，它在癌症中的作用，以及它如何影响结果和治疗还不完全清楚。”
潜在的临床应用包括使用蛋白质水平作为指导治疗决策的预后指标，最终利用RNA干扰来攻击肿瘤，Sood说。
干扰基因表达
研究小组测量了111例侵袭性卵巢癌肿瘤中Dicer和Drosha的表达水平，然后将结果与患者的临床结果进行了比较。对另一组132名卵巢癌患者的基因表达进行的第二次分析支持了最初的发现。
对91名肺癌患者和129名乳腺癌患者的分析得出了类似的结论，但只有Dicer水平影响生存。
Drosha和Dicer参与短干扰RNA (siRNA)和微干扰RNA (miRNA)的产生。基因表达信使RNA，告诉细胞的蛋白质制造机制要制造什么蛋白质。SiRNA和miRNA通过切割目标信使RNA或阻止蛋白质的产生而起作用。
Drosha在细胞核中准备miRNA前体，这样它就可以被喷射到细胞质中，Dicer在细胞质中将其切割成可工作的miRNA片段。在细胞质中，Dicer将双链RNA切割成小块的siRNA。miRNA和siRNA都必须经过Dicer才能在细胞中自然发挥作用。Sood指出，治疗性预处理siRNA不需要Dicer，可以作为潜在的治疗手段引入细胞。
对卵巢癌五种危险因素的统计分析显示，只有低Dicer水平、肿瘤级别高和化疗反应差是生存的独立预测因素。“当我们发现一个新的癌症预后因素时，我们会进行多变量分析，以确保它与肿瘤分级等已知因素无关。在这种情况下，低Dicer水平与传统的预测因素完全分离。”
对Dicer和Drosha基因的基因分析发现了两者的突变，但没有一个与蛋白质水平高低有关。
siRNA的治疗潜力
古德和他的同事加布里埃尔·洛佩兹-贝雷斯坦(Gabriel Lopez-Berestein)，安德森医学博士实验治疗系的教授，正在开发癌症药物，通过脂肪纳米颗粒传递siRNA来抑制特定的致癌基因。
“我们发现另一种类型的RNA，短发夹RNA (shRNA)以稳定的方式沉默基因，而不是siRNA的短暂作用，”该研究的资深合著者，癌症生物学教授Menashe Bar-Eli博士说。然而，动物模型显示，这些较长的shRNA片段在某些细胞中不能沉默基因。作者发现，大约一半的卵巢癌细胞要么Dicer和Drosha蛋白水平较低，要么完全缺乏一种或两种蛋白。
该项目对Dicer和Drosha进行的功能测试表明，shRNA对低水平的Dicer不起作用。当Dicer较低时，siRNA仍然起作用。“这表明，从治疗的角度来看，siRNA可能是更好的选择，因为我们正在开发基于干扰RNA的新疗法，”合著者、妇科肿瘤学教授Robert Coleman医学博士说。
