当癌症患者接受化疗时，大多数药物的剂量是根据患者的体表面积计算的。这是通过将患者的身高和体重代入1916年的一个方程来估算的，这个方程是根据9名患者的数据制定的。
这种简单的剂量没有考虑到其他因素，可能导致患者服用过多或过少的药物。因此，一些患者可能会经历本可避免的毒性，或者从他们接受的化疗中获益不足。
为了使化疗剂量更精确，麻省理工学院的工程师们提出了一种替代方法，可以使剂量对患者个性化。他们的系统测量病人体内的药物含量，这些测量结果被输入控制器，控制器可以相应地调整输注速率。
研究人员说，这种方法可以帮助弥补由身体组成、基因组成、化疗引起的药物代谢器官毒性、与其他药物和食物的相互作用以及负责分解化疗药物的酶的昼夜波动引起的药物代谢动力学差异。
麻省理工学院的研究生Louis DeRidder是今天发表在《医学》杂志上的这篇论文的主要作者。
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在这项研究中，研究人员专注于一种名为5-氟尿嘧啶的药物，这种药物用于治疗结直肠癌等癌症。这种药物通常在46小时内注射，剂量是根据病人的身高和体重来确定的，这样就可以估计出体表面积。
然而，这种方法并没有考虑到身体成分的差异，这种差异会影响药物在体内的扩散，也没有考虑到影响药物代谢方式的遗传变异。如果药物过量，这些差异会导致有害的副作用。如果没有足够的药物流通，它可能不会像预期的那样杀死肿瘤。
“具有相同体表面积的人可能有非常不同的身高和体重，可能有非常不同的肌肉质量或基因，但只要身高和体重代入这个方程给出相同的体表面积，他们的剂量是相同的，”哈佛-麻省理工学院健康科学与技术项目医学工程和医学物理项目的博士候选人DeRidder说。
另一个可以在任何给定时间改变血液中药物量的因素是一种叫做二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的酶的昼夜波动，这种酶可以分解5-氟尿嘧啶。DPD的表达，像体内许多其他酶一样，受昼夜节律的调节。因此，DPD对5-FU的降解不是恒定的，而是根据一天中的时间而变化的。在输注过程中，这些昼夜节律可导致患者血液中5-氟尿嘧啶的量波动10倍。
“使用体表面积来计算化疗剂量，我们知道两个人对5-氟尿嘧啶化疗的毒性可能截然不同。看看一个病人，他们可以有一个周期的治疗，毒性很小，然后有一个周期的毒性很严重。病人对化疗的代谢从一个周期到下一个周期发生了变化。我们过时的剂量未能捕捉到这种变化，患者因此而受苦，”丹娜-法伯癌症研究所的临床肿瘤学家、该论文的作者道格拉斯·鲁宾逊说。
一种试图抵消化疗药代动力学变化的方法是一种称为治疗药物监测的策略，即患者在一个治疗周期结束时提供血液样本。在对样品进行药物浓度分析后，如果需要，可以在下一个周期开始时调整剂量(5-氟尿嘧啶通常在两周后)。这种方法已被证明对患者有更好的效果，但它并没有广泛用于化疗，如5-氟尿嘧啶。
麻省理工学院的研究人员希望开发一种类似的监测方式，但采用自动化的方式，实现实时药物个性化，这可能会给患者带来更好的结果。在他们的“闭环”系统中，可以持续监测药物浓度，并利用这些信息自动调整化疗药物的输注速度，使剂量保持在目标范围内。这样一个闭环系统可以考虑药物代谢酶水平的昼夜节律变化，以及患者上次治疗后药代动力学的任何变化，例如化疗引起的代谢药物的器官的毒性，从而实现药物剂量的个性化。
他们设计的新系统被称为CLAUDIA(闭环自动药物输注调节器)，每一步都使用了市售设备。每五分钟采集一次血液样本，并迅速准备好进行分析。测量血液中5-氟尿嘧啶的浓度并与目标范围进行比较。目标浓度和测量浓度之间的差异被输入到控制算法中，然后在必要时调整输注速率，以使剂量保持在药物有效和无毒的浓度范围内。
DeRidder说:“我们开发的是一种系统，可以不断测量药物浓度，并相应地调整输注速率，使药物浓度保持在治疗窗口内。”
快速调整
在动物试验中，研究人员发现，使用CLAUDIA，他们可以在45%的时间内将体内循环的药物量保持在目标范围内。在没有CLAUDIA的情况下接受化疗的动物中，药物水平平均只有13%的时间保持在目标范围内。在这项研究中，研究人员没有对药物水平的有效性进行任何测试，但将浓度保持在目标窗口内被认为会导致更好的结果和更小的毒性。
即使研究人员使用抑制DPD酶的药物，CLAUDIA也能将5-氟尿嘧啶的剂量保持在目标范围内。在没有持续监测和调整的情况下接受这种抑制剂的动物中，5-氟尿嘧啶的水平增加了8倍。
在这次演示中，研究人员使用现成的设备手动执行过程的每个步骤，但他们现在计划将每个步骤自动化，以便在没有任何人为干预的情况下进行监测和剂量调整。
为了测量药物浓度，研究人员使用了高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)，这种技术可以用于检测几乎任何类型的药物。
DeRidder说:“我们预见到未来，我们可以将CLAUDIA用于任何具有正确药代动力学特性并可通过高效液相色谱-质谱检测到的药物，从而使许多不同药物的剂量个性化。”
该研究由美国国家科学基金会研究生研究奖学金计划、MathWorks奖学金、麻省理工学院卡尔·范·塔塞尔职业发展教授、麻省理工学院机械工程系和桥梁项目资助，该项目是麻省理工学院科赫综合癌症研究所和丹娜-法伯/哈佛癌症中心之间的合作伙伴关系。
该论文的其他作者包括Kyle A. Hare、Aaron Lopes、Josh Jenkins、Nina Fitzgerald、Emmeline MacPherson、Niora Fabian、Josh Morimoto、Jacqueline N. Chu、Ameya R. Kirtane、Wiam Madani、Keiko Ishida、Johannes L. P. Kuosmanen、Naomi Zecharias、Christopher M. Colangelo、Hen-Wei Huang、Makaya Chilekwa、Nikhil B. Lal、Shriya S. Srinivasan、Alison M Hayward、Brian M. Wolpin、David Trumper、Troy Quast和Robert Langer。
