德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员在8月28日出版的《科学》杂志上报告说，主要的免疫系统蛋白TRAF6在激活与癌症生长相关的突变形式的细胞信号分子方面起着意想不到的关键作用。
“我们发现的机制激活Akt，也有助于在乳腺癌、结肠癌和其他癌症中发现的Akt突变形式的过度激活，”资深作者、安德森医学博士分子和细胞肿瘤学助理教授林惠宽博士说。
Akt是一种信号蛋白，在许多生物功能中起着核心作用，包括细胞生长和程序性细胞死亡或凋亡，Lin说。Akt表达不受控制已被发现有助于癌症的发展。
“我们的新发现是Akt经过泛素化被激活，而TRAF6调节了这一过程。我们发现TRAF6不仅参与先天免疫反应，而且在细胞生长和癌变中发挥作用，”林说。
泛素是一种通过与其他蛋白质结合而起作用的调节蛋白。Lin说，虽然泛素最著名的功能是通过细胞的蛋白酶体复合物标记有缺陷的蛋白质，但Akt的泛素化与蛋白酶体无关。泛素通过另一组称为连接酶的蛋白质转移到目标蛋白质上。
Lin解释说，Akt存在于细胞的细胞质中，必须被招募到细胞膜上，才能通过磷酸基团附着在蛋白质的特定位置而被激活。Akt到达细胞膜的机制还不清楚。
由于一种泛素化涉及蛋白质运动，Lin的团队开展了一系列细胞系实验，证明Akt是泛素化的，并且在某种程度上不涉及蛋白酶体。
筛选不同类型的泛素连接酶表明，traf6e3连接酶的过表达促进Akt泛素化。随后的实验表明，Akt的泛素化是将Akt转移到细胞膜上所必需的，并导致Akt的磷酸化和活化。
接下来，研究人员分析了一种与人类乳腺癌有关的Akt突变形式，发现Akt泛素化的增加导致突变细胞中Akt的过度活化。“我们发现这种致癌的Akt突变体是高泛素化的，”Lin说。“如果你破坏了它的泛素化，你就失去了突变体的活性。”
研究小组发现，消耗前列腺癌细胞中的TRAF6会降低Akt的激活。TRAF6基因被敲除的小鼠比TRAF6基因活跃的小鼠的前列腺癌肿瘤更小。林说:“我们相信TRAF6是一种以前未被认识到的致癌基因，是治疗人类癌症的一个新的潜在靶点。”
在发现了Akt的激活途径后，Lin和他的同事们现在正试图找出通常会关闭它的酶。
