虽然范可尼贫血(FA)是一种罕见而危险的疾病，但德克萨斯大学安德森癌症中心的一项新实验室研究表明，它可能会为研究人员提供更多常见疾病的线索，包括高度遗传性的乳腺癌。
在9月11日出版的《分子细胞》杂志上发表的一项研究中，科学家们报告说，FA和BRCA癌症蛋白的复制控制了DNA损伤部位的蛋白质招募。
李磊博士是安德森医学中心实验放射肿瘤学教授，也是该研究的通讯作者，他15年的职业生涯中大部分时间都在研究人体如何修复DNA损伤。他说，DNA交联是最严重的DNA损伤类型;它们实际上在某些药物中被用来抗癌，包括顺铂。
答案一直难以捉摸
患有FA(一种遗传性疾病)的人对DNA交联极其敏感，患癌症的风险非常高。范可尼通路是如何保护细胞免受DNA交联的，以及FA蛋白是否直接作用于交联，尽管进行了广泛的研究，但仍不清楚。
“我们的实验室已经研究了近10年，研究为什么FA细胞对交联如此敏感，”李说。“我们已经知道，这一定与它们处理DNA交联的方式有关，但这是我们第一次能够确定其中一些原因。”
FA涉及13个基因;其中任何一种突变都可能导致疾病。其中三个FA基因最近被发现与乳腺癌易感基因BRCA2、BACH1和PALB2相同。
“这让我们开始研究乳腺癌基因，因为我们认为它们可能与DNA交联剂的修复有关，”李说。
研究人员开发了一种新的遗传技术，eChIP，一种基于染色质ip的策略，用于检测具有DNA交联的FA蛋白。
“科学家们多年来一直遵循的模型是，所有13个基因必须一起工作来处理DNA交联，必须有某种级联或连锁反应，”李说。“我们开发了一种新的基因技术，专门研究交联中存在的蛋白质。”
新方法带来答案
使用这种新工具，研究人员发现所有FA基因都存在于交联位点。这是首次在分子水平上将FA蛋白与DNA交联损伤直接联系起来。
“令人惊讶的是，乳腺癌蛋白虽然存在于交联中，但必须在交联中进行DNA复制，”李说。“如果基因组上有DNA损伤，但没有DNA复制，则使用典型的FA蛋白来处理损伤。与乳腺癌相关的FA蛋白正在处理DNA损伤，阻止DNA复制。”
李说，这导致了一种新的范式，即在13个FA基因中必须有两个独立的亚组或亚通路。
“这项研究的主要意义是，现在我们有了一个新的工作模式，”李说。“这为未来乳腺癌蛋白和DNA损伤反应的研究提供了一个新的方向。
“我们的下一步是继续研究FA蛋白和乳腺癌相关蛋白亚群如何帮助保护细胞免受DNA交联损伤。从更广泛的意义上讲，这些细胞机制最终如何帮助我们减少最终导致癌症的突变。”
