近年来，以PD-1及其配体PD-L1阻断剂为代表的癌症免疫治疗取得了显著进展。但是，尽管免疫治疗药物提供了新的治疗可能性，但只有大约20%至40%的患者对这些治疗有反应。大多数人要么没有反应，要么产生耐药性。研究人员现在正在寻找方法来扩大肿瘤免疫治疗的范围，以使更广泛的患者受益。
其中一种途径是通过蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)及其密切的超家族成员PTPN1，在先前的研究中被确定为参与调节免疫细胞信号通路的关键调节剂，通过减弱肿瘤定向免疫促进肿瘤发生。PTPN2/PTPN1抑制剂虽然前景广阔，但由于其高阳离子活性位点和蛋白表面相对较浅的性质，其药代动力学不利，因此PTPN2/PTPN1抑制剂的开发面临挑战。
在一个重要的里程碑中，Abbvie的研究人员通过基于结构的药物设计和药物样性质的优化，发现了双重PTPN2/N1抑制剂ABBV-CLS-484。现在，临床阶段人工智能(AI)驱动的药物发现公司Insilico Medicine(“Insilico”)启动了一项快速跟进策略计划，在公司的生成式AI药物设计引擎chemstry42的支持下，设计一种具有药物相似特性和体内口服吸收的新型PTPN2/N1抑制剂。这项研究发表在4月5日的《欧洲药物化学杂志》上。
科学家们以已知PTPN2/N1抑制剂的结构作为参比化合物，以Chemistry42为起点，基于配体药物设计策略，生成了一系列新型PTPN2/N1抑制剂。他们进一步优化和合成了最有希望的分子，并获得了具有理想ADME性能的候选分子。在体外研究中，与参比化合物相比，Insilico的化合物表现出增强的口服吸收、全身暴露和等效的生物活性。此外，Insilico化合物在小鼠模型中显示出与参比化合物相同的有效剂量。
Insilico Medicine是将生成式人工智能用于药物发现和开发的先驱。2016年，该公司首次在同行评审期刊上描述了使用生成式人工智能设计新分子的概念。然后，Insilico为其基于生成对抗网络(GAN)的人工智能平台开发并验证了多种方法和功能，并将这些算法集成到商用Pharma中。人工智能平台，包括生殖生物学，化学和医学，并已用于在多个疾病领域产生强大的有前途的治疗资产，包括纤维化，癌症，免疫学和衰老相关疾病，其中一些已获得许可。自2021年以来，Insilico已在其30多个资产的综合投资组合中提名了18个临床前候选药物，并已将6个管道推进到临床阶段。2024年3月，该公司在《自然生物技术》杂志上发表了一篇论文，披露了其先导药物的原始实验数据以及临床前和临床评估。先导药物是一种潜在的一流TNIK抑制剂，用于治疗特发性肺纤维化，目前正在患者的II期试验中使用生成式人工智能发现和设计。
