Liji Thomas博士，医学博士
白细胞是人体抵御外来生物和颗粒的第一道和第二道防线。然而，很少有药物靶向这些细胞的产生和运动，用于临床用途。发表在《免疫》杂志上的一项新研究探索了信号分子景观，以确定白细胞迁移到血液中的潜在药物靶标。
白细胞，包括中性粒细胞、单核细胞和B淋巴细胞，是由造血前体细胞和其他一些特殊器官在骨髓中形成的。它们被保存在骨髓中，直到它们被释放到血液循环中。
血液和外周组织中有两个白细胞区室，它们的大小随身体状态的变化而变化。例如，当身体受到伤害、压力或感染时，受影响组织中的白细胞数量会发生变化，一旦威胁得到控制，白细胞数量就会恢复正常。
多个调控步骤参与了白细胞的分解以及向需要它们的不同位置的移动。它们起源于中枢神经系统(CNS)对外周信号的反应，由交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)参与的神经回路调节。
这些信号的作用是增加骨髓造血，将白细胞招募到血液和其他需要它们的组织中，并确保它们在克服挑战后恢复到正常水平。
在某些疾病条件下，这种体内平衡控制丧失，从而导致计数异常，例如一方面骨髓衰竭或另一方面急性白血病。然而，到目前为止，很少有药物可以通过改变白细胞的产生、分解或迁移的速度来帮助纠正这种失调，无论是在血癌、慢性炎症还是急性高炎症状态下。
现有的药物包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)家族、CXC-motif趋化因子受体4 (CXCR4)拮抗剂(如plerixafor/AMD3100)或整合素极迟抗原4 (VLA4)抑制剂。例如，G-CSF用于纠正化疗患者的中性粒细胞减少症，但对急性发热伴中性粒细胞计数低的患者用处不大。此外，G-CSF可在某些患者中引起不良反应。
对这一药理学领域了解更多的需要促使了目前的研究。它关注的是一种名为e1a相关蛋白p300 (EP300或p300)的小分子，这种蛋白被认为是在严重先天性中性粒细胞减少症(SCN)的白血病期新获得的。
如果该基因在出生前缺失，其功能的丧失会导致血细胞生成减少，但在以后的生活中会导致白细胞计数增高或白血病。它有一个同源物，环腺苷-单磷酸-反应元件结合蛋白(CREBBP)，也称为“CBP”，序列同源性为90%。该基因的8个结构域之一负责组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性，并在SCN中包含导致白血病转化的突变。
在这种情况下，这个结构域可能可以通过改变不同白细胞区室的大小来产生“随需增多的白细胞”。
这项研究表明了什么?
科学家们发现，用小分子抑制剂A485抑制CBP/p300结构域及其HAT活性，导致HAT酶活性的可逆竞争性抑制，与其他HAT相比，特别是对CBP和p300。正如预期的那样，这导致小鼠模型骨髓巨噬细胞内乙酰辅酶a水平迅速上升。结果是白细胞迅速增多。
发现这是一种剂量依赖性的作用，并且不随重复给药而减弱。当使用另一种CBP/p300 HAT抑制剂(C646)时，观察到相同的效果，证实了作用机制。相反，在哺乳动物中发现的由蛋白质或另一种HAT结合的DNA抑制剂不能引起白细胞增多。
注射到小鼠体内后，血液中的A485水平迅速上升，积聚在骨髓、脂肪组织、肝脏、脾脏和肾脏中，但没有积聚在大脑中。白细胞计数同时上升，包括中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞。一周后，没有观察到药物服用的证据，这表明药效是短暂的。
白细胞计数的增加与G-CSF的结果相当，尽管中性粒细胞的增加速度更快。当两者同时给予时，中性粒细胞计数明显升高。然而，24小时后，G-CSF vs A485均可使所有三种血细胞类型升高。
这表明与G-CSF相比，A485的作用时间更短且不同。
为了将观察结果扩展到人类受试者，研究人员查看了一组患有一种名为Rubinstein-Taybi综合征(RSTS)的罕见疾病的患者的数据，CREBBP和EP300突变发生在这种疾病中。大约三分之二的人白细胞计数高，70%的人在HAT区域出现突变。正如预期的那样，这一组比另一组更有可能出现白细胞增多，而另一组没有出现HAT。
这个观察结果有临床应用价值吗?为了找到答案，他们在一组患有骨髓增生异常综合征(MDS)的小鼠身上测试了A485的效果，发现这种小分子使白细胞计数保持正常。其次，他们在小鼠模型中通过一个疗程的化疗诱导严重的中性粒细胞减少，表明A485导致白细胞计数的急性恢复。
然后，他们将单核细胞增生李斯特菌以脓毒症诱导剂量引入化疗引起的全血细胞减少症小鼠体内。中性粒细胞对抵抗这种微生物的免疫防御至关重要。感染开始后，他们分别注射A485和对照组。
虽然那些用这种载体治疗的动物生病并死于败血症，但单剂量的A485提高了存活率，从治疗动物身上恢复的细菌更少。A485调动骨髓中的白细胞，这是白细胞增多的机制。相比之下，骨髓中没有紧急造血。
不同的白细胞亚群对A485触发的不同途径有反应。这包括嗜中性粒细胞的g - csf依赖性和非依赖性途径，但也包括淋巴细胞增多症的其他途径。
此外，A485使用神经体液通路，特别是HPA轴，诱导白细胞增多，如给药后血液中糖皮质激素水平升高所示。然而，HPA激活引发的白细胞增生反应并不依赖于糖皮质激素，而是对crhr1调节的信号(包括促肾上腺皮质激素(ACTH))的反应，而促肾上腺皮质激素(ACTH)是随着HPA反馈信号的丧失而发生的。
中性粒细胞随着ACTH的增加而增加，而淋巴细胞计数只有在糖皮质激素阻断时才增加，这表明两者受到不同的调节。
这意味着什么?
竞争性的、可逆的、小分子介导的CBP/p300 HAT结构域抑制可触发骨髓中急性和短暂的白细胞动员。需要进一步的研究来确定哪种临床环境适合使用这种药物。如果只需要中性粒细胞的短期快速增加，A485可能更好，而骨髓中血细胞生产的长期恢复可能需要G-CSF。
由于中性粒细胞减少性脓毒症患者出现在不同的时间点和阶段，因此需要确定良好效果的给药时间。此外，这类药物对细菌性或病毒性败血症(而非利斯特性败血症)的治疗价值仍未得到探索。
然而，正如早期研究人员所报道的那样，它具有抗肿瘤作用，这可能使其在癌症患者的辅助治疗中具有价值。目前的研究还揭示了ACTH的作用，而不是其下游产物糖皮质激素对白细胞稳态和G-CSF活性的影响。
