虽然癌细胞积累的突变或多或少是随机发生的，但在已确定的肿瘤中，对癌症生长至关重要的某些基因区域似乎比其他区域更频繁地发生突变。现在，由纪念斯隆凯特琳(MSK)路德维希中心、MSK、纽约威尔康奈尔医学院和西奈山伊坎医学院的研究人员领导的一项研究建立了模型，并通过实验验证了这些基因突变的选择与它们对肿瘤细胞发起免疫攻击的倾向之间的相互作用。最新一期的《自然》杂志报道了这一发现，揭示了指导肿瘤进化的核心权衡，这可能被用于癌症预防和治疗。
“我们的研究结果表明，肿瘤中最常见的某些类型的突变更容易被免疫系统检测到，这些可能被证明是定制免疫疗法治疗和预防癌症的最佳靶点，”路德维希MSK研究员Taha Merghoub说，他与路德维希MSK校友Roberta Zappasodi一起领导了这项研究，现在在威尔康奈尔大学，MSK计算生物学家Benjamin Greenbaum和David Hoyos和西奈山的Marta Łuksza。
在探索导致癌症的基因中出现的“突变热点”时，研究人员假设，它们可能反映了新兴癌细胞的风险和益处之间的平衡。也就是说，某些突变会通过大力推动癌细胞的增殖和存活来帮助癌细胞。但它们也可能是有代价的，因为这种突变的蛋白质产物可以作为“新抗原”呈现在免疫系统中，引发对肿瘤的免疫攻击。
研究人员推断，如果肿瘤能够承受这种风险，因为热点突变给其组成细胞带来了显著的生长优势，那么突变蛋白将是靶向免疫疗法的理想候选。或者，如果热点仅仅因为它们逃避了免疫系统的监视而受到青睐，那么它们就不是最佳的目标。
为了找出哪个是正确的，研究人员应用了统计物理学和机器学习的概念，对TP53突变热点的出现进行了数学建模，TP53是一种被广泛研究的肿瘤抑制基因，在超过一半的癌症中发生突变。他们的模型考虑了不同的TP53突变如何影响其编码的蛋白质的功能，携带每种突变的癌细胞的适应性，以及每种突变对免疫系统的可见性。
该模型显示，以有利于肿瘤的方式改变蛋白质功能的突变不能同时逃避免疫监测，并预测卵巢癌和膀胱癌中的某些TP53热点突变将更容易被免疫系统发现。这些发现反映在对100名健康捐赠者的TP53突变产生的新抗原的筛选中。
研究人员回顾了在癌前组织中检测到的TP53突变的文献，发现了与在肿瘤中看到的相同的热点。但两者之间每个热点的频率不同，这表明，在生长早期，肿瘤更倾向于这种突变所提供的生长潜力，而不是它们所构成的免疫检测风险。
这表明一些热点突变可能更适合作为精确免疫疗法的靶点。最有趣的是，因为这种可靶向的新抗原更常出现在癌前组织中，它们的免疫治疗靶向可能有助于防止恶性肿瘤的出现，特别是在那些有遗传癌症倾向的人身上。
