2024-07-10 13:18

研究揭示了治疗甲型流感的潜在新策略

来自Scripps Research和Janssen Research & Development LLC的一组研究人员发现了一种口服活性小分子,可以中和最常见的流感病毒A组1。科学家们在一个大型化学文库中发现了这种潜在的治疗方法,并优化了先导化合物来生产JNJ-4796。现在他们已经在老鼠身上证明了它对抗流感的有效性。

“令人兴奋的是,这种分子有可能针对不同的流感病毒株和亚型,”斯克里普斯研究所汉森结构生物学教授、共同高级研究员伊恩·威尔逊博士说。他说,甲型1型流感病毒不仅造成了许多季节性流感病毒,而且造成了H1N1和H5N1等大流行流感病毒。

根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据,在典型的一年里,美国5%至20%的人口感染流感,导致20多万人住院治疗,3.6万人死亡。甲型流感病毒毒株分为第一类和第二类,然后是进一步的亚型。针对这种病毒的抗体通常只能识别少量相似的病毒株。然而,十年前,威尔逊是一个研究小组的成员,他们描述了一种名为CR6261的“超级抗体”——从健康人身上分离出来——它识别出病毒中称为血凝素(HA)干的一部分,这种病毒存在于流感毒株中。

从那时起,研究人员一直在努力使用这些被称为广泛中和抗体(bnAbs)的超级抗体来开发可能导致通用流感疫苗和治疗的方法。然而,抗体本身是大分子,只能通过注射给药,不能作为口服药物,这使得它们不适合在家治疗病人。威尔逊推测,一种更实用的药物应该由一种小分子组成,这种小分子可以像抗体一样识别血凝素干细胞。

2017年,合作者利用其他干细胞bnab (FI6v3和CR9114)如何结合和中和流感病毒的信息,设计了一种与CR6261结合在HA干细胞相同区域的人工肽。在《科学》杂志在线发表的这项新研究中,他们采用了一种不同的方法来模仿抗体的行为。

研究人员求助于一个拥有超过50万个药物样分子的文库,并在一个高通量实验中测试了是否有任何化合物可以取代来自1型流感HA茎的一种类似bnAb CR6261的小蛋白质HB80.4,这表明这些分子附着在病毒的同一点上。多个分子在屏幕上显示为阳性,通过优化产生更好的结合和药代动力学特性,JNJ-4796成为最有希望的抑制剂。Wilson实验室的结构研究显示,与bnAb CR6261相比,JNJ4796与HA茎的结合方式非常相似。

研究小组继续表明,在小鼠感染25倍于正常致死剂量的H1N1流感病毒的前一天,给小鼠注射JNJ-4796 7天,小鼠100%存活。此外,当JNJ-4796与人支气管上皮细胞(受流感感染的气道细胞)一起培养时,该化合物在感染96小时后显著降低了组织中存在的病毒水平。

虽然JNJ-4796目前的版本针对的是流感A组1病毒的HA茎,但该研究揭示了分子如何与HA茎结合的结构信息,以及哪些变化可能使其更广泛地作用于其他流感病毒株。虽然这篇论文表明这可能是治疗甲型流感的一种潜在策略,但这项研究是临床前的,需要进一步的研究来追求这种方法。

除了指出设计治疗流感的新药的潜在策略外,这项新工作还为使用类似的抗体启发方法设计其他抗病毒药物打开了大门。

斯克里普斯研究所的高级研究员Rameshwar U. Kadam博士是第一作者之一,他说:“这种分子证明了抗体引导药物发现是可行的。”“我们现在可以将这种方法应用于许多其他病毒。”

卡达姆补充说,艾滋病病毒和埃博拉病毒——它们的中和抗体是已知的——用同样的方法进行研究将特别有用。虽然每剂抗体可能要花费数千美元,但小分子更便宜,更稳定,并且可以开发成口服化合物,对患者更方便。需要进一步的研究。

来源:https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2019/20190311-wilson-influenza.html