2024-07-10 12:45

开发了新的平台来探索参与代谢的基因的功能

一个多学科研究团队开发了一个发现平台,以探索参与代谢的基因的功能-;所有维持生命的化学反应的总和。

研究人员使用名为GeneMAP(基因代谢物关联预测)的新平台来识别线粒体胆碱运输所必需的基因。该资源和衍生结果发表在7月8日的《自然遗传学》杂志上。

Gamazon是这项研究的资深通讯作者,他与洛克菲勒大学的Kivanç Birsoy博士共同发表了这项研究。

代谢反应在营养吸收、能量产生、废物处理和细胞构建模块(包括蛋白质、脂质和核酸)的合成中起着关键作用。Gamazon说,大约20%的蛋白质编码基因与代谢有关,包括编码小分子转运体和酶的基因。

代谢功能异常与包括神经退行性疾病和癌症在内的一系列疾病有关。

“尽管经过了几十年的研究,许多代谢基因仍然缺乏已知的分子底物。挑战部分是由于蛋白质的巨大结构和功能多样性,”Gamazon说。

发现“孤儿”转运蛋白和酶的功能;含有未知底物的蛋白质-;研究人员开发了GeneMAP发现平台。他们使用了两个独立的大规模人类代谢组全基因组/转录组关联研究的数据集,并通过计算机验证证明了GeneMAP可以识别已知的基因代谢物关联并发现新的关联。此外,他们还表明,genemap衍生的代谢网络可用于推断未表征代谢物的生化特性。

为了通过实验验证新的基因代谢物关联,研究人员选择了他们的最高发现(slc25a48 -胆碱)并进行了体外生化研究。SLC25A48是一种线粒体转运蛋白,没有明确的转运底物。胆碱是多种代谢反应和细胞膜脂质合成的必需营养素。

研究人员表明,SLC25A48是血浆胆碱水平的遗传决定因素。他们进一步进行了放射性线粒体胆碱摄取测定和同位素示踪实验,以证明SLC25A48的缺失会损害线粒体胆碱运输和胆碱下游代谢物甜菜碱的合成。

他们还利用大型生物银行(UK Biobank和BioVU)调查了SLC25A48和胆碱之间的关系对人类医学现象(电子健康记录中列出的症状、特征和疾病)的影响。他们确定了八种疾病关联。

“这项研究的令人兴奋之处在于它的跨学科性。基因组学和新陈代谢的结合,以确定长期寻找的线粒体胆碱转运蛋白,”Gamazon说。“我们认为,考虑到在独立数据集中进行的广泛的计算机验证研究和原理验证实验研究,我们的方法可以帮助识别各种酶和转运蛋白的底物,并使这些代谢蛋白‘去孤儿化’。”

Birsoy是Chapman-Perelman副教授,洛克菲勒大学代谢调节和遗传学实验室主任,以及Searle和Pew-Stewart学者。该研究的共同作者包括Artem Khan, Gokhan Unlu博士(他在Vanderbilt完成了博士学位),洛克菲勒的Yuyang Liu, Ece Kilic和Timothy Kenny博士,以及VUMC的Phillip Lin。

该研究得到了美国国立卫生研究院(资助项目F99CA284249, F32DK127836, R01DK123323, R01HG011138, R01GM140287, R56AG068026, U24OD035523, R35HG010718),勃林格殷格翰基金会博士奖学金和Damon Runyon癌症研究基金会的支持。